乙酰化是一种翻译后的调控方式，近几年，乙酰化的研究十分热门，以乙酰化的调控蛋白为靶位的抗癌药物的设计正在如火如荼的开展，然而，乙酰化调控蛋白靶基因的研究却十分匮乏，这严重阻碍了乙酰化研究
临床转化的步伐。
现任NIH高级研究员赵可吉博士开发出两套研究乙酰化及其他翻译后修饰的技术，从2007年起，一路乘风破浪，解开乙酰化对基因表达调控的秘密。赵博士在Cell，Nature Genetics等杂志上发表了这些研究成果文章。
最近，他又一篇乙酰化研究成果文章发表在了8月份Cell杂志的在线版上。这些成果对未来
癌症药物的设计有十分重要的意义。今天，我们走近高级研究员赵可吉博士，随着生物通记者了解更多。
赵可吉博士早年毕业于昌潍师范学院，80年代末赴美，在斯坦福大学接受博士后训练后在NIH任研究员，2007年至今任高级研究员。曾在Cell、Nature、PNAS等权威杂志发表多篇研究性文章，自进入NIH后，开始研究组蛋白乙酰化翻译后调控课题，开发出2套研究组蛋白乙酰化的新技术，仅这一课题就在Cell上相继发表3篇文章。
生物通：您能简单介绍一下这篇Cell文章的成果吗？
赵可吉：我们了绘制真核细胞染色质中的HATs和HDACs综合靶基因全基因组图谱。1. 在人类T细胞中鉴定出5个HATs和4个HDACs全基因组靶位点。2. 证实HDACs不仅仅是转录的辅助抑制子,还能调控染色质中的活性基因。3. 发现 HATs除了与活性记忆有功能上的联系外，还与被抑制的基因在某些程度上有关联。4.研究发现MLL介导的H3 lysine 4甲基化可促进组蛋白乙酰化。5.HDACs主要通过阻止RNA聚合酶Ⅱ与 潜在靶位的结合来抑制转录。
生物通：这篇文章主要发现了什么样的结论，有什么重要的临床意义？
赵可吉：这篇文章主要发现，HDACs不仅仅具有抑制转录的功能还能修饰染色质中的活性基因。我们还发现失活的基因首先通过与MLL介导的H3K4甲基化作用，随后接受HAT/HDAC的动态乙酰化和去乙酰化的作用，在阻止基因与PolⅡ结合而抑制基因表达的同时，可以使这些基因保持能够被激活的状态。沉默的基因如果没有接受H3K4的甲基化信号则不能与HDACs结合。
在过去几年里，大量临床研究证明HDACs抑
制剂是最具有前景的抗癌药物。然而，这类药物抑制癌症细胞的机制却一直不明确，这是科学家们对细胞中HDAC基因功能知识的缺乏所致。我们的研究成果 为抗癌药物的设计提供了新的思路。比如说，先前研究认为HDAC6是存在于细胞质中的。我们的研究数据表明，HDAC6也定位于细胞核染色质中的，并具有调控转录的重要功能。此外，我们的数据显示，很多基因能与多种HATs和HDACs结合，这表明，组蛋白乙酰化的调控十分复杂。这些研究成果有利于未来抗癌药物的设计。
生物通：您用什么技术研究HAT/HDAC？在试验中您用什么细胞来研究HAT/HDAC？
赵可吉：在这项工作中，我们主要用ChIP-Seq技术研究HATs/HDACs，ChIP-Seq结合了免疫沉淀技术和新一代测序技术，主要用于在全基因组水平上绘制组蛋白修饰图谱，关于这一技术的研究及最初的应用我们发表在Cell和Nature Genetics上的文章里（Cell, 2007; 2008; Nature Genetics, 2008）。ChIP-Seq是一种无偏差的(unbiased)、定量的染色质修饰酶和组蛋白修饰图谱检测技术。
我们主要用人类CD4+ T 细胞做研究模型。
生物通：乙酰基化是一种翻译后修饰机制，它是如何影响基因的沉默或是表达的？
赵可吉：乙酰化对基因的表达和沉默的控制至少是通过两套不同的控制机理。比如说，乙酰化可中和组蛋白中赖氨酸残基上的正电荷， 从而使染色质解聚 ，这一变化有助于染色质与调节性因子结合。同时，许多转录调节性酶能够识别染色质上乙酰基，从而结合它们的靶基因而激活这些靶基因的转录。
生物通：乙酰基化作为一种翻译后修饰作用对疾病的研究，尤其是癌症方面有哪些重要的作用？
赵可吉：组蛋白乙酰化是一种关键的翻译后修饰模式，对组蛋白，其他蛋白的修饰都具有重要的作用，主要对转录的调节具有重要的意义。一旦编码HATs和HDACs的基因发生突变，将导致多种疾病的发生，包括癌症。以HDACs为靶位设计抑制药物是一种有前景药物设计方式，最近几年，很多抗癌药物和抗其他人类疾病的药物都是这种设计思路。
生物通：您研究组蛋白乙酰化有多长时间了，到目前为止取得了哪些成果？
赵可吉：我来到NIH后开始对组蛋白乙酰化调节染色质结构课题感兴趣。然而，这个研究过程的突破点在于我们实验室首次开发了一种无偏差的全基因组图谱测绘技术，我们称为“GMAT”。我们通过这一技术首次绘制了第一张人类T细胞组蛋白乙酰化的全基因组图谱。最近，我们又应用ChIP-Seq技术在全基因组上测定了18个组蛋白乙酰化位点（Nature Genetics，2008）。对这些数据的分析让我们了解更多组蛋白乙酰化对基因表达和基因组结构调节的机制。
生物通：作为NIHLBI的高级研究员，您如何看待近年来中国生命科学发展情况？
赵可吉：中国这几年在生命科学领域发展迅猛，在表观
遗传学和系统生物学方面取得了许 多令人振奋的成果，这得益于很多在海外接受过专业训练的顶尖研究人才的回国工作。我很高兴看到这样的景况。
后记
虽然很忙，但赵老师一丝不苟的帮助我修改文稿，详细到一字一句都推敲。我明白，这对定居海外多年的赵老师来说，并不是容易的事，在此特别感谢赵老师对采访稿的批改。
（生物通 张欢）
作者：
2009-9-3