出生于85年的李楠欣博士在科学研究的道路上走出了自己的路：不仅获得了多个杰出青年研究者奖项，而且近期在应激、抑郁以及抗抑郁药物神经机制的研究方面获得了重要成果，发现了一种抑郁症治疗新方法，这一研究成果公布在国际顶级刊物Science杂志上。
氯胺酮(Ketamine)传统上用作动物麻醉剂，在某些情况下作为人类麻醉剂，但最近几年它已经成为了夜店的最爱，在那里它被称为K粉（Speical K）。而这项最新的研究则发现低剂量的氯胺酮对于抗抑郁十分有效，这揭示了一种新型的抗抑郁症神经机制，也为治疗抑郁症提供了新方法。Science杂志同期发布了这项研究成果的评论性文章，对这项研究的重要性和前瞻性给予了高度评价。
作为一位2007年才本科毕业的在读博士，取得这样的成果应该说是不容易的，李楠欣博士是如何从众多博士生中脱颖而出，这一重要的成果又是如何获得呢？为了解答这些疑惑，也为了更深入了解这一研究成果，生物通编辑特联系了李楠欣博士，就读者感兴趣的一些问题请教了他。
生物通：氯胺酮(Ketamine)传统上用作动物麻醉剂，贵研究组首次发现了这种物质在抑郁症治疗方面的作用，这对于这一领域的研究来说具有重要的意义，您认为获得这一重要成果的关键是什么？
李博士： 我认为这一研究结果为开发下一代新型抗抑郁药物提供了新的思路和靶点。现在市场上比较常见的抗抑郁药物，基本源于上个世纪中期偶然发现作用于单胺能系统的药物可以起到抗抑郁的效果，在过去的60多年里，并没有很大的创新。传统抗抑郁药物只在三分之一左右的重性抑郁病人中有较好的疗效，并且往往需要数周才能见效。氯胺酮作为一种新的抗抑郁药物，
临床发现单次注射2小时内就能缓解抑郁症状，药效长达1周，因此受到临床领域的很大关注。但是氯胺酮抗抑郁的神经机制之前大家不甚了解，我们的研究正填补了这个空白，表明氯胺酮是通过激活大脑前额叶的蛋白合成通路促进突触连接来起到抗抑郁作用的。
生物通：研究认为，氯胺酮在神经系统里的作用方式和传统药物不同，这种差别是什么？
李博士： 就药物本身而言，氯胺酮是谷氨酸NMDA受体的非特异性拮抗剂，而传统的抗抑郁药物主要作用于大脑的单胺能系统，如百忧解（氟西汀）是选择性5-羟色胺再吸收拮抗剂。此次，我们的研究表明，氯胺酮可以激活前额叶的神经突触内的蛋白合成通路，而无论急性还是慢性注射氟西汀，米帕明（丙咪嗪，一种三环类抗抑郁药物），甚至包括电痉挛刺激（一种治疗难治性抑郁症的手段）都不能激活该通路，说明氯胺酮的快速抗抑郁药物可能主要特异性地通过激活这条通路来实现。
生物通：实验研究过程中主要采用的技术有哪些？最重要的技术点在哪里？
李博士： 实验中采用了比较成熟的分子生物学、生物化学、电生理记录、双光子成像、心理药理学以及动物行为模型技术。其中，双光子成像技术提供了非常漂亮的神经形态学数据，直接证明氯胺酮可以促进突触的生成和成熟。
生物通：近几年氯胺酮成了夜店的最爱，在那里它被称为K粉（Speical K），您认为氯胺酮在迷幻方面的作用与治疗抑郁症有关吗？
李博士： 氯胺酮在临床上被用于儿童急诊科的麻醉剂，具有一定的致幻效果，属于严格管制的药品之一。致幻性以及其他一些副作用很大程度地限制了氯胺酮在抑郁症治疗领域的广泛应用。氯胺酮是谷氨酸NMDA受体非特异性的拮抗剂，我们希望更加特异性的NMDA受体拮抗剂能提供类似的抗抑郁疗效，而没有致幻性等副作用。我们的研究表明一种NMDA 2B受体的特异性拮抗剂Ro 25-6981可以类似地激活前额叶的蛋白合成通路，并且在动物模型中起到与氯胺酮相近的快速抗抑郁效果。另一些NMDA 2B受体的拮抗剂已经作为新一代抗抑郁药物进入到临床实验阶段。
生物通：氯胺酮如果需要应用到临床，还需要哪些方面的深入分析？
李博士： 首先，需要在不同的心境障碍患者中进行更为广泛的研究，比如双相心境障碍（躁狂-抑郁）的病人，最新一期的《普通精神病学档案》报道氯胺酮在双相心境障碍的病人中也能起到比较好的抗抑郁疗效。
其次，需要进行更为系统的副作用调查，目前的研究表明各种躯体不适症状在氯胺酮单次静脉注射后2小时能逐渐消失，其更为长期的潜在副作用也需要进行研究。
然后，基于我们的研究，氯胺酮可以通过激活前额叶蛋白合成通路发挥抗抑郁作用。我们希望通过更多的研究，完善这一条全新的药物作用通路和靶点，并以此为基础促进开发下一代见效快，药效强，并且副作用小的抗抑郁药物。
生物通：您从湖北考入北京大学，当时为何选择了心理系呢？后来又为什么选择了抑郁症相关研究呢？
李博士： 心理学和我们日常的生活息息相关，是考察大脑功能和行为的一门科学，它在中国的传播源于1917年心理学家陈大奇在北京大学建立第一个科学心理学实验室。北大心理系在全国各科研院校中，历史最为悠久，方向最为全面，科研学习氛围最为严谨，因此我选择了北大心理系。在心理系学习期间，我师从李量教授，主要进行精神分裂症动物模型相关的生理心理学研究。心理疾病的动物模型研究对阐明疾病的神经机制，开发新的药物治疗，乃至最终揭开大脑认知情感各种机制之谜，都有很大的意义。因此在耶鲁大学我师从分子精神病研究所所长Ronald S. Duman教授，考察另一种主要的心理疾病：抑郁症，研究应激、抑郁以及抗抑郁药物的神经机制。
生物通：2007年您才从本科毕业，在留学美国不到3年的时间里，您就发表了Science文章，您认为这种成功的关键是什么？
李博士： 不敢谈成功，作为一名博士研究生，我还需要更加努力，做出更好的工作。但是如果说应该感谢什么，我非常感谢导师Ronald Duman教授对我工作的支持和鼓励，以及整个实验室乃至整个分子精神病学研究所非常好的实验环境，尤其是出色的工作伙伴和高度建设性的讨论氛围。我也非常感谢北大心理学系和我本科的导师李量教授的悉心指导。北大心理系在本科生教学和科研训练以及人才培养方面在国内乃至国际都是一流水准，正是在李量教授实验室打下的科研基础，才使我在进入耶鲁后能够很快适应，顺利开展研究工作。
生物通：拟定一个好的研究课题对研究生来说十分重要，您在选择研究课题上是怎么构思的，您的导师有给您重要的指导吗？
李博士： 氯胺酮的抗抑郁研究，可以说是一个“反”转化研究(reverse-translation research)的过程。最初于2000年，由现任耶鲁大学医学院精神病系系主任John Krystal教授领导的临床课题组发现氯胺酮在难治性抑郁症患者身上有快速抗抑郁的奇效。之后10年中，关于其临床疗效，在世界上多个国家不同临床研究人员得到多次证实。但是关于其具体的神经机制，一直没有细致的研究。
我加入Ronald Duman教授的课题组后，首先关注氯胺酮和神经营养因子之间的相关性，之后通过与导师的不断沟通，实验室同事的大量讨论，以及麻省理工学院Mark Bear教授一次来耶鲁讲座的启发，开始关注营养因子下游通路中哺乳动物雷帕安素靶蛋白所介导的蛋白合成通路的作用。这其中导师Duman教授提供了很多非常有建设性的指导，极大地促进了我的研究进展。
从这些问答中，一位谦虚谨慎，好学敏知的研究学者形象跃然纸上，虽然还是一位在读博士，李楠欣博士却给我们留下了深刻的学者印象，相信在不久的将来，这位博士研究生将会取得更多重要的科学发现，也将会为抑郁神经机制等研究领域作出自己的贡献。
（生物通：王蕾）
作者：
2010-9-17