干细胞治疗缺血性心脏病：安全有效？

        9月8-10日,由中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编委会主办、复旦大学附属中山医院承办的第二届全国干细胞移植在心血管疾病临床应用研讨会暨第三届全国干细胞治疗终末期心血管疾病研讨会(SCIENCE-Ⅲ)在上海举行。会上,在关于“干细胞治疗缺血性心脏病的相关问题”的辩论会中,来自正方的浙江大学医学院附属第二医院心脏中心王建安教授和反方复旦大学附属中山医院心血管病研究所葛均波教授各抒己见,共同探讨了干细胞治疗缺血性心脏病的安全性和疗效,受到与会者的关注。现摘要刊登两位专家报告中的热点内容。

  

        干细胞治疗缺血性心脏病——继续前行

        浙江大学医学院附属第二医院心脏中心  王建安

        2006年又有多项关于干细胞移植治疗缺血性心脏病的临床研究发表,如REPAIR-AMI、ASTAMI、MAGIC  Cell-3-DES、TOPCARE-AMI亚组分析、BOOST试验18个月随访结果以及BOOST试验舒张功能研究等,进一步证实了干细胞移植的安全性和初步的有效性。

      

        干细胞移植可以改善左室收缩功能

        REPAIR-AMI试验是第一项分析急性心肌梗死(AMI)后即刻冠脉内移植骨髓祖细胞治疗效果的随机双盲、安慰剂对照的多中心研究,在德国和瑞士的17个中心进行,共纳入200例患者,也是迄今为止细胞移植治疗心梗领域样本最大的一项研究。患者接受移植的时间平均为心梗后4天,经冠脉内注射骨髓干细胞(约2×108)或是无细胞的上清液。随访4个月时,细胞移植组左室射血分数(LVEF)从48%增至54%,对照组从47%增至50%  (P  =0.021)。亚组分析表明,LVEF<49%的患者,LVEF增加更明显(7.5%对2.5%)  ,特别在开始治疗迟的患者(AMI后5天),LVEF增加更显著(7.0%对1.9%)。治疗组获改善的部分原因与收缩末期容积缩小有关,  而舒张末期容积无改变。细胞移植组临床事件趋向于更少。该研究提示,冠脉内骨髓干细胞移植对AMI患者来说是安全可行的策略,可促进新近梗死心肌的功能再生。

        MAGIC  Cell-3-DES试验评价了粒细胞集落刺激因子(G-CSF)动员的干细胞疗法的安全性和冠脉内注射动员的外周血干细胞对AMI和陈旧性心梗(OMI)的效果。该研究的出发点在于,先前的MAGIC试验显示,G-CSF加冠脉内注射外周血干细胞可改善左室收缩功能和心肌灌注,但支架内再狭窄明显增加,因此MAGIC  Cell-3-DES试验用药物洗脱支架(DES)替代裸金属支架,再观察这种细胞移植方法的效果和安全性。

        96例心梗患者接受DES血运重建后随机分为4组,82例完成6个月随访,其中AMI细胞移植组25例,AMI对照组25例,OMI细胞移植组16例,OMI对照组16例。细胞移植组采用G-CSF  3天动员外周血干细胞,再经冠脉内注射移植。与对照组相比,AMI细胞移植组LVEF显著增加,改善重构[LVEF改变:  -0.2%±8.6%  对  +5.1%±9.1%,P<0.05;收缩末期容积改变(6.5±21.9)ml  对(-5.4±17.0)ml,P<0.05]。OMI患者LVEF和左室重构无明显改善,但冠脉血流储备显著增加。采用DES后基于G-CSF的干细胞治疗并不促进内膜增生。

        Hendrikx等发现,OMI患者接受自体骨髓单个核细胞直接心肌内注射(冠脉搭桥术时注射入梗死交界区),虽然不能显著增加LVEF(4个月后),但能显著改善梗死瘢痕区室壁收缩期增厚程度。

        BOOST试验是心梗后经冠脉移植自体骨髓细胞的随机对照研究。入选患者为急性ST段抬高型心梗成功行PCI者(5天内),细胞移植时间为PCI后(4.8±1.3)天,主要终点为6、18个月后LVEF改变。结果显示,细胞移植组6个月LVEF较对照组明显增加更多(6.7%对0.7%,),但18个月时两组间无统计学差异(5.9%对3.1%)。研究提示,单次冠脉内注射骨髓细胞可加速AMI后LVEF恢复。这种LVEF的加速恢复能否给患者带来更多的临床益处值得我们认真考虑和进一步研究。

        Numaguchi等的研究发现,循环内皮祖细胞(EPC)中CD45low、  CD34+、CD133+、VEGFR2+分化能力对细胞移植后心功能的改善有影响。EPC分化能力鉴定为培养7天后CD31、VEGFR2上调。结果显示,EPC分化组(26例)LVEF增加12%±2%,未分化组增加8%±1%(P=0.011),EPC分化组最终梗死面积、左室收缩末期容积均显著缩小。

  

        干细胞移植可以改善舒张功能

        最近发表的BOOST试验舒张功能研究进一步评价了移植术后6个月和  18个月左室舒张功能的改变。采用的指标为跨二尖瓣血流速度(E/A比)、心肌舒张速度(Ea/Aa比)、等容舒张时间(IVRT)和减速时间(DT)。结果显示,对照组和移植组基线E/A比、Ea/Aa比、IVRT和DT均无显著差异,18个月后对照组E/A比(0.9±0.04对1.2±0.1,细胞移植对E/A比的作用为0.33+0.12,P=0.008)和Ea/Aa比(0.9±0.1比1.3±0.1,细胞移植的作用为0.29+0.14,P=0.04)均显著低于移植组,两组间DT和IVRT无显著差异,提示冠脉内自体骨髓细胞移植可改善AMI患者短期和长期左室舒张功能。

      

        干细胞移植可改善冠脉血流储备

        TOPCARE-AMI亚组研究中,AMI患者接受PCI成功后1周内用球囊将骨髓或循环祖细胞注入梗死动脉,与对照血管相比,梗死血管初始冠脉血流储备降低(P<0.001),4个月随访时梗死动脉冠脉血流储备已正常(P=0.15)。

        Erbs等的一项随机、双盲、安慰剂对照研究评价了慢性闭塞病变开通后冠脉内输注外周血祖细胞对冠脉血管运动和左室功能的影响,显示细胞移植3个月后,冠脉血流储备增加43%(从2.3±0.3增至3.3±0.5,与基线和对照组相比,P值均<0.05);冬眠心肌节段数从2.9±0.6减至2.0±0.6(与基线和对照组相比,P值均<0.05),而对照组无显著改变;LVEF增加14%(从51.7%±3.7%增至58.9%±3.2%,与基线和对照组相比,P值均<0.05)。

  

        干细胞移植安全可行

        对于干细胞移植治疗心梗,人们在安全性上最关注的是移植会否导致新的心梗以及致心律失常和再狭窄发生。ASTAMI研究表明,细胞移植前后肌酸激酶(CK)、CK  同工酶(CK-MB)无明显变化。REPAIR-AMI研究随访4个月时,细胞移植组LVEF增加更多,临床事件更少;细胞移植组和对照组均有2例死亡,对照组6例复发心梗,需血运重建者更多(28例对19例)。而MAGIC  Cell-3-DES试验已证实,在DES治疗基础上,干细胞治疗并不增加再狭窄。

        因此,从目前的证据看,干细胞治疗缺血性心脏病安全有效且切实可行。未来应该进行更大样本(每组几百例)、更长时间(3~5年)的大规模随机对照多中心研究,来进一步评价它的效果和风险。同时,基础和临床研究应该齐头并进,以进一步提高干细胞治疗的效果。死心肌中,发现其改善心功能程度不如移植BM-MNC那样令人满意,而且所移植的血细胞并不能整合成新生毛细血管。

        单次细胞移植对于AMI患者是否可带来更长久的益处受到越来越多的关注,而移植细胞的类型也不再局限于BM-MNC、骨髓间质细胞以及外周血祖细胞等等。此外,动物试验已经表明移植细胞的数量与心脏功能改善程度呈线性增长关系,而目前已有的移植手段并不能使更多的移植细胞到达梗死区及梗死边缘区,移植效率的问题仍然是困扰临床广泛应用的瓶颈。Poh等最近在猪心梗模型上进行多次骨髓间质干细胞移植,发现可以提高移植效率且安全可行,我们在过去的两年中进行了相关研究,得到与动物试验类似的结果,与单次移植相比,多次移植可以改善患者远期心脏功能,相关研究结果也将很快发表。