虽然目前已有许多
临床试验表明,干细胞移植能有效改善缺血心脏功能,但是这些临床获益均来自小样本、非双盲的临床试验,先前人类基因治疗的临床试验提醒我们,这些不成熟的、设计不完善的临床试验可能会因此引起结果的偏倚,因此,离临床广泛应用仍有相当一段距离,需要解决的问题仍很多,各类细胞的临床应用疗效及安全性仍是争论的焦点。
干细胞移植可以改善心脏功能吗?
目前基于PCI或冠脉搭桥术(CABG)的干细胞移植被认为可以在一定时间内(3~12个月)改善左室收缩功能,但是,这些临床试验均为小样本、非随机、开放性研究,虽然疗效显著,但不能排除安慰剂效应,多数试验缺乏随机双盲对照研究。近年,较大样本量的随机对照试验显示,其疗效并不如以往那么理想,尤其是2005年以来,越来越多的临床试验显示,某些细胞如骨髓祖细胞或骨髓单个核细胞(BM-MNC)并不能改善左室收缩功能。
今年年初,BOOST试验的18个月随访结果显示,尽管心梗后细胞移植组6个月后LVEF增加显著高于对照组,但18个月时两组间无统计学差异。Janssens等和Lunde等分别观察了67例和97例患者,随访4个月和6个月发现,心脏整体收缩功能并不显著提高,Janssens等的试验显示可缩小心梗面积,但Lunde等的研究显示并非如此。我们在中山医院伦理委员会和上海市卫生局的批准下,开展了经冠脉内移植自体BM-MNC治疗AMI(20例)的随机双盲对照研究,随访6个月的初步结果表明,骨髓干细胞移植能明显增加缺血心肌血管新生,但心脏功能改善幅度有限。
另有部分研究发现骨髓干细胞移植对于LVEF没有影响。2005年Kuethe等报告,经冠脉内移植BM-MNC并不能提高因前壁心梗引起的慢性缺血性心脏病患者心脏的整体和局部功能、微血管功能和物理功能。Tossios等对7例接受CABG术同时施行BM-MNC经心外膜注射的患者在术后6天内和3个月时采集SPECT和PET心肌显像,结果显示,术前7例患者中5例为透壁性心肌坏死,2例为非透壁性心肌坏死,移植术后3个月,之前5例透壁性心肌坏死患者存活心肌没有增加,2例非透壁心肌坏死患者心肌活力增加75%,更为重要的是,与术前相比,整体左室LVEF和梗死区局部LVEF均未见显著改善。最近,N Engl J Med上发表的一项大规模(>200例)对照研究观察了骨髓干细胞移植对左室收缩功能的影响,同样得到阴性结果。
此外,研究者们尝试用干细胞因子或G-CSF等细胞因子动员自身骨髓干细胞向外周血释放,然后收集并移植外周血单个核细胞到动物梗死心肌中,发现其改善心功能程度不如移植BM-MNC那样令人满意,而且所移植的血细胞并不能整合成新生毛细血管。
单次细胞移植对于AMI患者是否可带来更长久的益处受到越来越多的关注,而移植细胞的类型也不再局限于BM-MNC、骨髓间质细胞以及外周血祖细胞等等。此外,动物试验已经表明移植细胞的数量与心脏功能改善程度呈线性增长关系,而目前已有的移植手段并不能使更多的移植细胞到达梗死区及梗死边缘区,移植效率的问题仍然是困扰临床广泛应用的瓶颈。Poh等最近在猪心梗模型上进行多次骨髓间质干细胞移植,发现可以提高移植效率且安全可行,我们在过去的两年中进行了相关研究,得到与动物试验类似的结果,与单次移植相比,多次移植可以改善患者远期心脏功能,相关研究结果也将很快发表。
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