皮肤细胞“转行”充当肝细胞

        “紧急招募肝脏细胞！”谁有资格应聘？除了原代肝细胞、胚胎干细胞、诱导多能干细胞，皮肤细胞说：“我也有资格！”——昨天，国际著名学术期刊《自然》刊发中科院上海生科院生化与细胞所惠利健研究员及其合作者的最新发现：他们在国际上首次获得了由皮肤细胞直接转化的肝脏细胞，并在一定程度上行使了肝脏细胞的功能。

        

        病毒性肝炎、肝硬化、肝癌……最新调查显示，我国罹患与肝脏相关疾病的人口占总人口的10%，直接医疗费用高达数千亿元。而肝脏移植则是许多肝病患者最后的“救命稻草”。异体移植尽管成功率很高，但无论移植的是肝脏还是肝脏细胞，都可能存在免疫排斥。

        

        能让自己身体上的细胞“转行”吗？科学家尝试了很多道路：胚胎干细胞可以分化成肝脏细胞，但细胞来源有限，难以获得；诱导多能干细胞（iPS）能把体细胞先变成干细胞，再分化成肝脏细胞，可惜在“转化工人”中，有一个是致癌基因，一不小心，细胞就可能“转行”成了癌细胞。

        

        还有更便捷的途径吗？研究人员发现，虽然看起来“隔行如隔山”，但如果找对了门道，皮肤细胞还真能一步到位，承担起肝脏细胞的任务。惠利健介绍，他们取下小鼠尾巴的皮肤成纤维细胞，抑制住一个细胞衰老相关基因，再派入三个“改造工人”（转录因子）——经过一周左右时间培养，原本纤长的皮肤成纤维细胞的模样变了，方正敦实得与肝脏细胞像一个模子里刻出来的。

        

        惠利健说，从皮肤细胞转化而来的肝脏细胞具有体内功能，着实令他们兴奋。“以前，科学家也成功把皮肤细胞转化成神经元、心肌、血细胞，可惜这些细胞尚未能在体内真正发挥作用。”他说，“而这次的‘转行’肝细胞，具备了原代肝细胞的主要本领，如合成糖原、脂质、白蛋白，以及解毒功能。”实验证明，把这些“转行”细胞注入肝功能衰竭的小鼠体内，八周后，有近50%的小鼠成活了下来，肝功能指标也明显好转。

        

        不过，相对于原代肝脏细胞移植接近100%的小鼠成活率，“转行”肝细胞只能获得50%的成活率，也为科学家打开了深入研究的空间——寻找更好的“改造工人”、改善“转行”时的“培训”环境……惠利健说，这项研究仅仅是一个开端，在提高成功率的同时，将逐步将成果推向临床前研究。

        

        尽管“取下一块皮肤，得到健康肝脏”还是一个远景，但这个成果对于制药公司而言，却能率先利用起来：用“转行”肝脏细胞来进行药物代谢和药物毒理研究，将大大降低研发费用。同时，实验室也可用它来研究肝脏疾病的机制。

        

        “今后，这一方法还可能用于培养胰岛细胞、血液细胞，”生化与细胞所常务副所长景乃禾及副所长朱学良显然对这项成果感到振奋，“因为这些器官与肝脏一样，种类单纯且有一定再生功能。”作为一项新技术，其发展前景相当广阔。



病毒性肝炎、肝硬化和肝癌严重危害着我国人民的身体健康。在全球约3.5亿慢性乙型肝炎病毒携带者中，中国人约占三分之一。乙型肝炎诱发的慢性肝脏疾病已成为中国感染性疾病死亡的第二位主因。每年患者中因慢性肝炎肝硬化死亡率为24.5％，因肝细胞肝癌死亡率为14.5％。



肝脏器官移植是目前许多终末期肝病患者最好的治疗手段，但由于供体严重不足，许多病人在等待中失去了宝贵的生命。为了提高对供体器官的利用，人们已经开始尝试将供体肝脏分离出的肝脏细胞移植入病体，从而使一个供体器官可以治疗若干个病人，即肝脏细胞移植。然而这一方法仍非常依赖于捐献的供体器官，供体不足的问题仍未能得到有效解决。即使成功实施了移植的病人，因为获得的是异体器官和细胞，不得不终生服用抗免疫排斥药物。



人们一直梦想能利用病人自体中获得的其他细胞转化为新的肝脏细胞，直接移植到病患的肝脏以替代失去功能的肝脏细胞，或制造出人工肝脏器官用于危急肝病患者的移植治疗。5月12日，国际顶尖学术期刊《自然》（Nature）在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所惠利健研究小组关于转化型肝脏细胞的研究成果，首次证明肝脏以外的体细胞可以被诱导直接转化为肝脏细胞，为将来从病人自身体细胞诱导获得肝脏细胞进行移植的应用奠定了基础。这一发现在国际上尚属首次。



在诱导转化过程中，研究人员在抑制细胞衰老机制的前提条件下，转入3个转录因子，成功将小鼠尾巴上的纤维细胞转化成了肝脏细胞。这种细胞具有和体内肝脏细胞类似的上皮细胞形态、基因表达谱，且获得了肝脏细胞的功能，如肝糖原积累、乙酰化低密度脂蛋白的转运、药物代谢和吲哚绿的吸收等。



进一步的动物实验在王欣研究组的协助下进行，转化型肝脏细胞在移植入模拟人类酪氨酸代谢缺陷疾病的小鼠后，可象正常肝细胞一样，在被移植的肝脏中增殖，重建受体小鼠的肝脏。小鼠的总胆红素、转氨酶、酪氨酸等肝功能指标均出现明显好转，濒临死亡的小鼠得以存活。



《自然》杂志的编委和评审专家高度评价此项工作的开创性意义，他们认为研究中所建立的技术体系，作为一项重大突破，对同领域的研究工作具有指导意义。



除了在细胞移植的临床应用前景外，转化型肝脏细胞在制药工业有关的药物代谢和药物毒理研究中以及在基础医学和临床医学中对多元性的肝脏疾病机理研究领域中也具有广泛的应用前景。目前已申请了相关专利，并有意投入开发利用，争取将实验室的基础研究成果转化为真正的科研生产力，回报社会，造福人类。



这一工作得到了国家科技部、国家自然科学基金委、中国科学院的经费支持。第二军医大学细胞生物学教研室参与了部分工作。