整顿是干细胞疗法发展的良好开端

——生物谷专访中国医学科学院肿瘤研究所张叔人研究员



2011年12月16日，卫生部和国家食品药品监督管理局联合发函，决定联合开展为期一年的干细胞临床研究和应用规范整顿工作。明确提出，要停止没有经过卫生部和食药监局批准的干细胞临床研究和应用等活动。自行开展、没有经过任何审批的行为要立刻停止。对于已经经过食药监局批准的干细胞制品的临床试验项目，要按照批件和药品临床试验有关质量规范的要求严格执行，不能随意变更临床试验方案，更不能收费。同时，在2012年7月1日之前，停止所有的新项目申报。  



针对此次事件，生物谷记者采访到了中国医学科学院肿瘤研究所免疫室主任张叔人研究员，聆听他对此事的看法。  



生物谷-BIOONNEWS：您怎么看待此次的干细胞整顿事件？  



张叔人：近期卫生部发布了卫办科教函1177号《关于开展干细胞临床研究和应用自查自纠工作的通知》，也是我们所期盼的。干细胞临床应用也是到了不管不行的地步了。大家也都知道Nature杂志在2010年发表短评，质疑中国对干细胞临床应用管理的失控。在干细胞治疗尚未完成科学的安全性有效性评价即开展收费治疗，而且价格不菲，甚至通过宣传将国外患者引入中国治疗。卫生部组织的有关干细胞应用管理的讨论中专家们一致认为，叫停那些没有经过卫生部批准的临床干细胞治疗是必须的，而且不会影响我国在该领域研究的发展。那些仅为了经济利益，而非正规研究，永远得不出科学结论。个例是不能说明问题的。目前，那些正规的干细胞治疗研究是免费的，系统地研究，安全性和有效性的结论是靠这些研究单位获得。所以卫生部对未经批准的单位叫停，不会对该领域的研究造成阻碍。文件中对已批准的单位表述也很清楚，应当严格按照临床试验批件以及《药品临床试验质量管理规范》的要求进行，不得随意变更临床试验方案，更不得自行转变为医疗机构收费项目。这也是为了维护百姓利益。  



生物谷-BIOONNEWS：干细胞作为新兴技术，在全球范围内规范都不成熟，您对于干细胞治疗的规范性持什么态度？  



张叔人：我本人不是从事再生医学中涉及的干细胞研究，而是从事肿瘤干细胞研究和免疫细胞的治疗研究。但干细胞治疗是体细胞治疗的一种。从管理角度来看是相通的。首先我认为只要是不违反伦理的体细胞治疗项目均允许其申报临床研究，这才是促进科技发展，也是为了造福于患者。早在1999年我国SFDA发布的“人的体细胞治疗申报临床试验指导原则”中就已涵盖了各种体细胞治疗内容，也包括了干细胞制剂。关键是你要有完整的临床前研究和安全性认证，使专家能感到此次疗法可能是安全和有效的。然后经批准进入临床的免费治疗研究，进一步确认安全性和有效性。从美国、欧洲、日本和韩国的管理体制上是健全、明确和相对成熟的，是按药管理。对于不同的干细胞，会有不同的制备工艺，改进的方法，不同的终产品的特点，以及不同的用途。对具体制剂的规范我认为是专家依据申报项目或国际已有的项目作为参考进行制定，是在研究的过程中逐渐成熟的。原则上仍然是为了保障制剂的特性，安全性和有效性。  



生物谷-BIOONNEWS：  您怎么看待干细胞治疗的前景？您认为干细胞治疗在患者的最终治疗选择上处在怎样的一个地位？  



张叔人：我看好干细胞治疗的应用前景。虽然，目前干细胞的临床研究还存在许多问题，但它是在走上坡路，而且仅仅是开始，改进和发展的潜力很大。韩国已走到了前面。全球首例治疗冠心病的干细胞治疗药物在韩国批准；近期又批准生产软骨再生治疗药物和肛瘘治疗药物。前者是来自脐带血的干细胞，后者来自体脂肪组织中提取的干细胞。这些病并不是象某些晚期癌症患者已危及生命，他们还可以长期生存，通过干细胞疗法有可能获得更好的疗效。因此保证安全尤为重要，如果我们的治疗使肌肉萎缩、促进癌症发生，岂不适得其反。作为患者和患者的家属对于难治性疾病的新疗法总是抱有良好的期待，甚至不惜倾家荡产也要尝试。有良知的科技工作者、医务工作者只有科学地对待临床研究，才能不辜负患者的期望。  



生物谷-BIOONNEWS：我们知道自身干细胞移植与异体干细胞移植，无论是伦理学还是安全性文献，都有很大差异。异体干细胞移植治疗应用前景如何？  



张叔人：我认为异体干细胞移植治疗的质控和体内使用虽然更为复杂，但前景同样看好。前面已提到韩国异体干细胞已批准生产用于软骨再生治疗。只要能排除异体细胞可能给受者带来的交叉感染，以及能克服宿主抗移植物反应，异体干细胞的治疗将会有更大的市场。而且来自一个供着的细胞有可能用于多个受者，从而可以降低制剂的成本。  



生物谷-BIOONNEWS：细胞治疗技术和细胞治疗药品有什么区别？您认为未来国内干细胞临床方面是干细胞技术占主导，还是干细胞药品占主导？  



张叔人：坦白地讲我原来对细胞技术和细胞药物的界限也不是很清楚。90年代初我们参与制定的  “人的体细胞治疗申报临床试验指导原则”是由我国SFDA发布的，体细胞制剂应该是按药品管理，但有别于经典的药物，其审批相对要宽松一些。05年SFDA出了一些事情，管理上有些混乱，体细胞管理出现真空状态，新项目申报无门。2005年12月卫生部办公厅给黑龙江省卫生厅文件  263号文件批示：肿瘤免疫复苏疗法的体外细胞培养这类移植免疫技术（诸如骨髓移植、干细胞移植及细胞因子活化杀伤CIK细胞输注治疗等）属于临床技术。09年医政司宣布体细胞治疗划归三类医疗技术，由医政司管理。我认为不论是叫做药物还是技术，只要在体外进行培养，就要使用培养基、细胞因子等，需要GMP车间，需要有标准操作程序和产品的质控，这些和制药没什么两样，而与普通的骨髓移植是明显不同。将两者混肴是造成混乱的原因之一。经过培养的细胞可能被活化、或改变性质和功能。因此，终产品需要证明其安全性和有效性。在没有得到安全性有效性认证之前就进行收费治疗肯定是不正常的。此前，上报到医政司的体细胞治疗项目至今没有被批复，可能与此有关。如果安全性有效性认证由SFDA管，实际上又恢复到我国原来的管理模式，也就与国际上通用的管理方式保持一致了。我认为只要是经过培养的体细胞原则上是按药品管理，即便叫技术，也要进行安全性和有效性认证。  



生物谷-BIOONNEWS：根据此通知，在2012年7月1日之前将停止所有的新项目申报。那么在今后规范以后，干细胞治疗用于一些罕见病的临床试验治疗，能否走绿色通道（快速审批途径），您怎么看待？  



张叔人：因为体细胞治疗多数采用的是个体化制剂，来自一个人细胞的制剂就是一批药物，给一个人使用，出问题也是个人，不会像产业化的生物制剂，每一批给成千上万人使用，一旦制剂出问题涉及面会很广泛，危害较大。与产业化生产的生物制剂临床研究相比，体细胞制剂几乎都是绿色通道。因为它不存在大规模的生产工艺研究，而且终产品不能完成所有的检测就要输入人体，这是体细胞制剂的特性。但临床前的安全性和有效性研究是不可以缺少的。对于免疫细胞只要不是采用细胞系或长期扩增的细胞，原则上仅做急性毒理，不需要做慢性毒理。但采用细胞系和体外传代过多的细胞就要考虑致畸、致突、致癌的可能性。同理，干细胞也要依据上述因素决定申报材料的多少。对于罕见疑难病症研究开展3-5例的少量病例前期探索研究，我个人的想法是建议SFDA对于有良好研究工作基础的三甲医院，并完成临床前的安全性试验，采用备案制。即将三甲医院干细胞相关的临床前研究，经过本单位学术委员会和伦理委员会讨论通过，连同前期研究结果上报给SFDA。在一定时间内没有答复，即可开展少量病例研究，并有责任将研究结果上报给SFDA。此间SFDA有义务及时组织专家审查，如有异议则及时通报申报单位进行解答。此间所发生的费用由申报单位承担。少量病例研究和安全有效性临床研究对患者同样是免费进行的。研究中发生的意外，由研究单位全权负责。  



生物谷-BIOONNEWS：您认为哪些措施可以有效减少干细胞技术应用发展的重复性建设，提高技术水平？  



张叔人：因为干细胞最终要进入市场，它的发展建设也是取决于市场。我也不希望干细胞治疗成为一种垄断性行业。是否重复建设是投资者的行为，是其在该领域的认知程度所决定的。竞争也是促进技术发展的条件之一，疗效差的会被淘汰。目前，真正能限制重复性建设的是卫生部对干细胞临床研究的严格管理。此次卫生部发布的文件，对不符合条件的，缺乏前期研究的，未经卫生部相关部门审批自行上马的单位，实际上已经叫停了。而且对未经审批即开展干细胞治疗的单位，已开始处理。春节前我应邀参加了北京卫生监督所对某单位非法开展干细胞临床治疗处理的讨论。在市场经济社会，挣钱不是坏事，但要合理合法，要为患者设身处地的想想，疗效尚未经过科学认定的治疗高价收费，是否对得起良心。换位思考，患者如是你的亲人你作何感想？  



生物谷-BIOONNEWS：您认为此次的整顿事件对于整个干细胞行业有着怎样的影响？  



张叔人：此次整顿是干细胞疗法发展的良好开端。那些单纯为了追求经济利益的，而缺乏严格科学的临床研究的单位出局，也是必然的。如果在干细胞的临床治疗领域撑死胆大的，饿死严谨的，岂不是我国的悲剧，岂不是管理部门的失职。  



生物谷-BIOONNEWS：如果干细胞制剂按药物管理是否会影响它在临床上的应用和发展？  



张叔人：原则来讲不会影响干细胞的临床研究发展。但对于申报单位所承受的经济负担较重。美国批准的第一个体细胞药物前列腺癌树突状细胞疫苗的研发公司在临床研究中耗费了大量资金，公司几乎到了崩溃的边缘。这对国内医疗单位和研发公司是一个挑战。没有一定的经济实力是难以完成此类研究的。从管理方面来讲能否对体细胞临床研究的管理办法有别于经典的药物，有所改进，既能完成临床的安全有效性研究，又能适当节省研究费用。去年年底我也向陈竺部长提交了我的不成熟的建议书。主要是强化二期临床研究，三期进入多中心收费研究，促进我国在该领域的发展，在此不详谈。以上交流纯属个人看法，希望我国体细胞治疗的临床研究能健康而快速发展！在这里给大家拜个晚年！  



张叔人  中国医学科学院肿瘤研究所免疫室研究员，主任。  



学习及工作主要经历

1968-1974年  北大荒生产建设兵团从事医务工作

1977年  中国医科大学医疗系毕业，任中国医学科学院肿瘤医院实习医生

1979年至今  中国医学科学院肿瘤研究所  助研-研究员  博士生导师

1982-1983年美国NIH的国家癌症研究所访问学者，从事肿瘤免疫学研究



主要研究领域

肿瘤免疫机制、肿瘤的生物治疗和肿瘤干细胞研究  



荣誉与成果

首次发现了肝脏器官相关的NK细胞

获卫生部科技进步三等奖、孙氏医学鼓励基金二等奖

主持的国家863项目  \"肿瘤趋化抗原核酸疫苗研究\"  获第七届\"德彪-CCRF中国奖\"  鼓励奖，并获得2009年度中华医学科技奖三等奖

参与国家药品监督管理局起草制定《人的体细胞治疗申报临床试验指导原则》以及修订

参加卫生部第三类医疗技术相关法规的制定。

已发表论文85篇，出版译著2部、论著6部。  



学术任职

中国免疫学会  理事；肿瘤免疫与生物治疗专业委员会  副主任委员；中国抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会  副主任委员；中国医药生物技术协会  理事；医药生物技术临床应用专业委员会  副主任委员；国家药品监督管理局    药品审评专家；卫生部第三类医疗技术审核专家；中国癌症研究基金会、全国肿瘤学期刊研究委员会特聘为\"全国肿瘤学期刊研究委员会学术论文审稿人\"；  Cancer  Letters、《中国肿瘤生物治疗杂志》、《癌症》、《中国免疫学杂志》、《肿瘤防治杂志》编委；《中国肿瘤临床》杂志首席审稿专家；《中华医学杂志》、《中华肿瘤杂志》、《中华医学检验杂志》、《肿瘤》、《实用癌症杂志》、Immunology、Expert  Review  of  Vaccines特邀审稿人。