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韩英:干细胞与肝脏修复和再生

来源:生物谷
摘要:我国是一个肝病大国,除慢性乙肝感染者9300万外,还有丙肝、脂肪肝、免疫肝、药物肝等。估计大约平均每6-7个人就有一个慢性肝病患者。这中间会有一部分人由于各种原因由慢性肝病发展为肝硬化,最后成为终末期肝病。而终末期肝病的临床治疗中,肝移植被认为是唯一有效的治疗手段。...

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我国是一个肝病大国,除慢性乙肝感染者9300万外,还有丙肝、脂肪肝、免疫肝、药物肝等。估计大约平均每6-7个人就有一个慢性肝病患者。这中间会有一部分人由于各种原因由慢性肝病发展为肝硬化,最后成为终末期肝病。而终末期肝病的临床治疗中,肝移植被认为是唯一有效的治疗手段。但是由于供肝缺乏,只有约万分之一的患者能够获得肝移植治疗。而且,肝移植治疗费用昂贵,我国医保制度尚不能完全支付该笔费用。另外,肝移植者还需要终生服用抗免疫排斥药物。以上这些因素促使了广大从事临床及基础的研究人员去积极寻找其它更为有效的方法。

2012年4月14日,在北京举行的第五届全国肝病免疫和生物治疗研讨会上,来自第四军医大学西京医院的韩英教授做了有关"干细胞与肝脏修复和再生"的报告,该报告综述了肝脏干细胞的提出历程及其作用机制。另外,韩英教授还详细介绍了她近年来所做的工作,并对干细胞治疗肝病提出了问题及展望。

肝脏干细胞的提出

研究发现,肝脏的再生能力很强。1958年 wilson等证实了肝脏干细胞的存在。在肝受损情况下,肝脏干细胞被激活,维持了肝脏的正常功能。但是在肝脏持续受损时,肝脏干细胞的再生能力被抑制和耗竭。

近年来,骨髓干细胞的研究获得了巨大进展,也为慢性肝病的治疗带来了新的希望。1999年,美国学者Petersen等通过性别交叉骨髓移植实验第一次证实了骨髓可作为肝脏干细胞来源之一。此后相继有研究报道,骨髓细胞可修复动物肝损伤。2005年德国科学家率先将骨髓细胞治疗肝损伤的研究应用于临床,发现移植的骨髓干细胞可促进肝脏再生,开辟了骨髓干细胞治疗人类肝脏疾病的新篇章。

此后,相继有国内外多个研究小组均进行了相关的研究报道。韩英教授表示,虽然这些研究大部分表明了干细胞对肝病治疗的安全性及有效性,但是在这些研究过程中,大多缺乏对照,而且随访时间也短。

干细胞的作用机制

目前,干细胞具体的作用机制仍不十分明确。韩英教授综合以往的研究,提出了自己的观点。

她认为:干细胞主要通过三方面在肝病治疗中发挥作用:

1.通过转分化为肝细胞发挥替代作用;

2.细胞融合机制;

3.干细胞可分泌多种细胞因子,参与肝损伤修复,即干细胞的旁分泌机制。

韩英教授目前的研究工作

由于骨髓细胞是一个混合细胞,韩英教授的课题组通过对比各纯化细胞亚群移植后对损伤鼠肝脏的修复作用,她们发现,CD14+细胞是发挥治疗作用的效应细胞。该细胞能够通过促进自身肝细胞增生、启动细胞外基质降解系统来发挥作用。

韩英教授的课题组先后从基础到临床等方面展开了一系列工作,一直走在国内领先地位。下面介绍的是近年来韩英教授所做的基础研究和临床研究工作:

一、基础研究方面:韩英教授发现,分离的人外周血干细胞(PBSC)经过体外诱导分化,可分化为具有肝细胞形态和功能的肝细胞样细胞;将分离后的外周血干细胞移植入裸鼠体内后,其不仅可以在裸鼠肝脏内定植,且具有一定合成白蛋白的肝细胞的功能;动员分离SD大鼠的外周血干细胞并移植入四氯化碳损伤鼠后,可降低门静脉压力、改善肝脏功能,缓解肝硬化。

二、临床研究研究方面:在2005年8月~2009年9月期间,韩英教授课题组利用自体PBSC移植治疗终末期肝病,进行移植患者120例、对照组120例。随访时间为12-61个月,平均为26个月。结果发现,自体外周血干细胞移植治疗终末期肝病,较长时间稳定改善患者的肝功能。而且,干细胞移植可降低患者的MELD评分、延长生存期、提高长期生存率、可延长终末期肝病患者等待肝源的时间;此外,该研究为临床治疗对象的确立提供了一定的参考价值。

干细胞治疗肝病所面临的问题及展望

韩英教授说,虽然干细胞用于肝病治疗的研究取得了许多可喜的进展,但是仍有许多问题有待解决,如干细胞的来源与种类、干细胞治疗肝病的机理、及最适合的人群等。

在会议的最后,韩英教授表示,目前的干细胞的临床研究还需要开展多中心的RCT研究,来进一步明确干细胞治疗肝病的适应症,明确影响疗效的各种因素,并验证有关治疗机理的基础研究成果,最终制定出临床指南。此外,还需要多学科协作研究,来明确干细胞定向分化、免疫调控及抗纤维化作用机理。

后记:在此次演讲中,韩英教授提到的自己一次投递论文的经历让听众尤为深刻。由于各方面客观条件不足,她曾为一篇论文投递了六次才通过。每一次投递失败后她都没有放弃,而是继续精进实验,获得更好的数据,终于在最后一次顺利通过了审核。在编者看来,韩英教授对科研的执着应该值得所有科研人员学习,对于科研,大家应该要严谨并且脚踏实地!

作者: 2012-4-24
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