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人造老鼠肾

来源:外滩画报
摘要:美国马萨诸塞州总医院的科学家在著名杂志《自然》医学子刊上,发表了成功培育出可移植的人造生物肾脏的消息。4月,美国医学家在著名杂志《自然》医学子刊上,发表了成功培育出可移植的人造生物肾脏的消息。虽然目前的“肾脏”还只是在大鼠肾基础上构建的,而且功能还不完善,但这依然是器官移植......

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美国马萨诸塞州总医院的科学家在著名杂志《自然》医学子刊上,发表了成功培育出可移植的人造生物肾脏的消息。虽然目前的“肾脏”还只是在大鼠肾基础上构建的,而且功能还不完善,但这已是再生医学领域前进的一大步。

4月,美国医学家在著名杂志《自然》医学子刊上,发表了成功培育出可移植的人造生物肾脏的消息。虽然目前的“肾脏”还只是在大鼠肾基础上构建的,而且功能还不完善,但这依然是器官移植领域前进的一大步,也是再生医学领域前进的一大步。

 

  移植之殇

 

  现在,很多人正饱受器官功能减弱甚至濒临衰竭的痛苦。以肾脏为例,它能够将血液中的代谢废物以及毒物滤出,以尿液的形式排出体外。进入肾病终末期的患者,随着肾功能减弱,代谢废物和毒素会在体内积累,全身内环境稳态失衡,换言之,就是体内细胞的生存环境恶化,使全身细胞的生命功能受到影响,这是健康状况的严重恶化。患者会逐渐出现诸如恶心、呕吐、皮肤瘙痒、口氨臭味、水肿等症状,伴随着大量血细胞死亡,可出现贫血等一系列并发症,最终,在极度痛苦中死去。

 

  目前延长肾病患者生命的方法有两种,一种是血液净化,就是将患者的血液引流到过滤装置将有害物质滤出,以保证患者血液的“洁净”,这种方法也称为“透析”。透析旨在纠正患者血浆恶化的环境,是一种带有创伤的终身性治疗。除了花费不菲外,患者的身心也会有不同程度的变化,甚至出现抑郁、焦虑等心理问题。

 

  另一种方法则是肾移植,通过移植他人捐赠的肾脏来替换掉濒临衰竭的肾脏,是比透析更好的方法。但是,人体的免疫系统时刻不停地巡视机体每一个细胞身上的“身份”,它们比对细胞表面一种被称为组织相容性抗原(HLA)的分子结构,凡是不具有它们认可的HLA的细胞都会受到攻击。移植来的器官细胞表面的HLA无法被免疫系统接受,免疫细胞会群起而攻之,使新器官脱落、死亡。因此,必须为患者配型,寻找那些 HLA 接近的肾脏,至少 HLA 的关键结构部分要近似,以此来减弱免疫系统攻击的强度。因此,寻找到合适的肾脏相当不易。

再造人体

 

  同样的难题出现在包括骨、心脏、肝脏、肺等各种组织和器官的移植上。目前最理想的方法是,利用生物工程原理,用患者自身的细胞培育一个新的器官来替代旧器官,以此避开免疫排斥和其他问题。再生医学(regenerative medicine)就此兴起,其致力于使机体形成新的功能组织,主要依仗的技术手段有组织工程(tissue engineering)和干细胞技术(stem cell technology)。

 

  1970 年代,波士顿儿童医院的外科医生 W·T·格林博士将软骨细胞植入裸鼠的骨针中以再生软骨。虽然失败了,但他坚信,利用可再生的细胞作为“种子”,植入精心设计的支架上来修复组织的时代终将到来。自此以后,以培养再生、组织和器官为目标的组织工程学兴起。

 

  在组织工程学上,最重要的就是设法让种子细胞顺利地在器官“模具”基质上生长起来,形成具有功能的组织或器官。比如将患者的皮肤细胞取下,接种到一层可降解的生物“布料”基质上,让其生长成细胞层,之后就像打补丁一样粘到需要植皮的部位,这些细胞层在机体的滋养下最终形成皮肤,而原来的基质已经分解。

 

  但是,并非所有的细胞都能成为种子,很多体细胞已经几乎不能分裂,因此,只能选择幼嫩的动物组织或者器官来培养。还有一类细胞为我们提供了希望——非胚胎干细胞,这是一类几乎在所有组织中都能找到的特殊细胞,它们处于一种不完全分化的状态。至于哪些条件能够使干细胞转变成我们所需要的细胞,相关理论还处于百家争鸣状态。近期研究主要聚焦于干细胞所处的环境——干细胞龛(stem cell niche)。“龛”这个词来自于生态学,大概就是“位置”的意思,把话说白了,就是细胞在什么地方就做什么事情。干细胞生存的“龛”不同,其周围环境也有所区别。例如,人的神经干细胞在植入骨骼肌上则产生肌肉细胞,而将骨髓细胞植入神经环境中则可转化为神经细胞,这种转化的能力确实超出了过去的估计,是一条非常有希望之路。

 

  当然,最佳的细胞材料还是人的胚胎干细胞,它们是取自发育了 5-6 天的早期胚胎的细胞,完全具有分化成任何组织和器官的能力,甚至有希望形成一个完整的个体。

 

  但该方法因涉及到克隆人技术,即使是治疗目的,也受到伦理和法律的限制。

再造人体

 

  同样的难题出现在包括骨、心脏、肝脏、肺等各种组织和器官的移植上。目前最理想的方法是,利用生物工程原理,用患者自身的细胞培育一个新的器官来替代旧器官,以此避开免疫排斥和其他问题。再生医学(regenerative medicine)就此兴起,其致力于使机体形成新的功能组织,主要依仗的技术手段有组织工程(tissue engineering)和干细胞技术(stem cell technology)。

 

  1970 年代,波士顿儿童医院的外科医生 W·T·格林博士将软骨细胞植入裸鼠的骨针中以再生软骨。虽然失败了,但他坚信,利用可再生的细胞作为“种子”,植入精心设计的支架上来修复组织的时代终将到来。自此以后,以培养再生、组织和器官为目标的组织工程学兴起。

 

  在组织工程学上,最重要的就是设法让种子细胞顺利地在器官“模具”基质上生长起来,形成具有功能的组织或器官。比如将患者的皮肤细胞取下,接种到一层可降解的生物“布料”基质上,让其生长成细胞层,之后就像打补丁一样粘到需要植皮的部位,这些细胞层在机体的滋养下最终形成皮肤,而原来的基质已经分解。

 

  但是,并非所有的细胞都能成为种子,很多体细胞已经几乎不能分裂,因此,只能选择幼嫩的动物组织或者器官来培养。还有一类细胞为我们提供了希望——非胚胎干细胞,这是一类几乎在所有组织中都能找到的特殊细胞,它们处于一种不完全分化的状态。至于哪些条件能够使干细胞转变成我们所需要的细胞,相关理论还处于百家争鸣状态。近期研究主要聚焦于干细胞所处的环境——干细胞龛(stem cell niche)。“龛”这个词来自于生态学,大概就是“位置”的意思,把话说白了,就是细胞在什么地方就做什么事情。干细胞生存的“龛”不同,其周围环境也有所区别。例如,人的神经干细胞在植入骨骼肌上则产生肌肉细胞,而将骨髓细胞植入神经环境中则可转化为神经细胞,这种转化的能力确实超出了过去的估计,是一条非常有希望之路。

 

  当然,最佳的细胞材料还是人的胚胎干细胞,它们是取自发育了 5-6 天的早期胚胎的细胞,完全具有分化成任何组织和器官的能力,甚至有希望形成一个完整的个体。

 

  但该方法因涉及到克隆人技术,即使是治疗目的,也受到伦理和法律的限制。

 从 2008 到 2013

 

  这次的人造肾技术与 2008 年的再生鼠心脏技术一脉相承,而且研究小组中还包括了当年的部分人员。事实上,过去几年,科学家在此基础上还成功做出了鼠肝脏和肺,后者甚至能够几乎 100% 完成气体交换功能。这些人造肺可以有效持续工作长达 45 分钟到 2 小时,虽然还无法真正取代肺,但也算取得了初步成功。2013 年的再生鼠肾脏技术则显得更加成熟,而相比当年的心脏,拥有肾小管等结构的肾脏也更加复杂。

 

  研究人员用死鼠的肾脏脱去细胞,作为培养的基质。脱细胞时使用的是 1% 的十二烷基磺酸钠,其被广泛地误称为“十二烷基硫酸钠”。

 

  研究人员小心地把这种洗涤剂注入到肾脏组织中,并给予 40 毫米汞柱的冲洗压力,这个压力能将原来附着的细胞冲走,同时不破坏那些细胞外的基质,冲洗的结果是细胞被一个个从组织里挖掉,留下一个个“空位”。最后,研究人员得到了一个包括血管、肾小管在内的管脉结构的蜂窝状“支架”,而所有的细胞都被清除掉。

 

  接下来就该在基质上“播种”了,作为种子细胞的是人脐静脉内皮细胞和乳鼠肾细胞。前者是从产后孕妇遗留的脐带中分离出来的静脉内皮细胞,具有良好的分裂能力,主要用来修复肾脏损失的血管壁细胞;而后者就是幼体大鼠的肾细胞,用于构建肾组织。这些细胞的悬浮培养液被注入其中,接下来整个系统被置于一个仿生胚胎肾环境的生物培养器中进行培养。可能是在这种环境下,肾细胞与基质发生了交互作用,它们能够正确定位并产生功能变化。

 

  最终,12 天后,新的肾脏形成了!接着,科学家在实验室中培育的肾脏植入一只大鼠体内,结果发现新植入的肾脏实现了原有肾脏的功能,能够成功过滤血液、产生尿液。不过,由于并非所有的肾细胞类型都出现,功能还不完善,其尿液产量仅为正常肾脏的 1/3,而代谢废物肌酐的清除率还不足正常肾脏的 30%。

 

  即使如此,也足够让人兴奋了,按照研究小组中的领衔科学家奥特的说法,如果能在未来将肾功能提升到正常肾的 20 % ,那将是非常有意义的,因为人们进行透析时往往是从肾功能低于 15% 时才开始的。要实现这个目标似乎已不太遥远。

作者: 2013-5-15
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