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Scripps研究所开发了一种能普通糖分子（“多糖”）进行关键性修饰的化合物，这些糖分子存在于机体所有细胞表面。该研究为细胞信号传导和免疫等领域的多糖研究提供了一种强大工具，能帮助人们为慢性炎症、自体免疫疾病、癌转移等相关疾病研发新的治疗手段。
该研究发表在6月10日的Nature Chemical Biology网站上，文章描述了一种能阻断唾液酸和岩藻糖粘附细胞的化合物，这两种位于细胞表面多糖顶端的糖组分对细胞功能非常重要。研究人员首次开发出一种化合物，能进入细胞，并选择性关闭为多糖添加唾液酸和岩藻糖的酶。
“糖组” glycome是指包括病毒在内的生命体内的所有糖分子，是生物学最神秘的领域之一。Glycome含有cell trafficking和细胞信号传导调节的关键信息，但要解码这些信息相对比较困难。与作为遗传信息直接翻译产物的蛋白质不同，功能性糖类在基因组中没有明确相对应的模板。功能性糖类的组成成分是简单diet-derived糖分子，而它们的建造者是包括250种酶在内的一系列糖基转移酶类。认识这些酶对于了解glycome是至关重要的。然而，对于绝大多数糖基转移酶家族来说，缺少一种能在培养细胞和实验动物中起作用的特异性酶抑制子，而特异性酶抑制子是酶研究最基本的工具。
三年前，研究人员就开始寻找一种化合物，能特异抑制糖基转移酶的两个重要家族，即添加岩藻糖类的岩藻糖基转移酶和添加唾液酸的唾液酸转移酶。这两种糖基转移酶在糖链的最顶端添加糖基，而这恰好是是其他细胞蛋白的结合位点，因此这两种糖基转移酶可能具有最大的生物功能相关性。研究人员开发了一种筛选技术，在化合物文库中快速搜索寻找这两种酶家族的强力抑制子。
冒牌分子的应用
通常情况下岩藻糖基转移酶从一个更大的供体分子上获得岩藻糖，然后再将该小糖分子添加到多糖结构上。研究人员创造了岩藻糖类似物，这种冒牌分子能轻易的为该机制取用，并造成机制堵塞。这些岩藻糖类似物进入细胞，被加工到一个供体分子中，随后被岩藻糖转移酶取用，但不能被添加到多糖。同理，研究人员也开发了能对唾液酸转移酶起到同样作用的唾液酸类似物。
这些类似物的作用类似传统酶抑制子，结合目标酶并阻断酶正常功能。同时，研究人员发现这种类似物还对目标酶通路具有另一种影响。在细胞内引起无用的含类似物的供体分子过剩；这种过剩会引发强大的回馈机制降低新的供体分子产生。在这种情况下，细胞认为已有足够的供体分子，不需要再进行生产。由于类似物对酶的物理阻断和上述关闭信号的结合效应，很快实验细胞中的多糖几乎丧失了所有的岩藻糖和唾液酸。
潜在治疗价值
Sialyl Lewis X 是装配岩藻糖和唾液酸的一种重要多糖。它在激活的白细胞中高度表达，帮助白细胞抓住血管内壁上的细胞粘附分子selectin，由此离开血流渗入组织。Sialyl Lewis X或selectin的过表达与慢性炎症和多种癌症相关。研究人员用岩藻糖和唾液酸类似物处理细胞，几天内Sialyl Lewis X分子上的所有唾液酸和岩藻糖几乎都消失了。这些细胞移动并停在selectin覆盖表面的能力较低，说明其引起炎症或癌转移的能力较低。
研究人员目前正在小鼠中实验这两种类似物的功能。同样准备将筛选技术应用到大型化合物文库，寻找能抑制唾液酸转移酶和岩藻糖转移酶家族中特定酶的化合物。这种特定酶的抑制子比酶家族特异性抑制子的治疗特异性会更强，且副反应会更小。
（生物通编辑：叶予）