研究提出α-突触核蛋白积聚新机制

9月17日，美国《美国实验生物学学会联合会杂志》（The  FASEB  Journal）在线发表了中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所胡红雨实验室的研究论文。该论文阐明了α-突触核蛋白（α-synuclein，α-Syn）与synphilin-1（Sph1）蛋白相互作用的分子机制，并探讨了这种相互作用对路易氏体（Lewy  body）形成的影响。

  

帕金森症是一种常见的神经退行性疾病，它的主要病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元大量丧失，而存活的神经细胞内有称为路易氏体的包涵体形成。路易氏体包含许多积聚的蛋白质和脂类，其中α-Syn为主要成份。然而，α-Syn发生积聚的诱因以及在路易氏体形成过程中的作用还不清楚。利用酵母双杂交鉴定Sph1是一种与α-Syn相互作用的蛋白质，并且Sph1蛋白也发现存在于病人的路易氏体中。Sph1蛋白的氨基酸序列的可以分为三个部分，中间部分包括一个锚蛋白（ankyrin）重复结构域，一个coiled-coil  结构域和一个ATP/GTP结合模体。博士生谢圆圆等人首先利用生物化学和核磁共振方法对Sph1和α-Syn相互作用进行研究，发现Sph1蛋白的coiled-coil结构域与α-Syn氨基端12个氨基酸残基相互作用。当蛋白酶体降解途径受到抑制时，Sph1  发生积聚并通过其coiled-coil结构域与α-Syn的相互作用将α-Syn招募到包涵体中，从而促进α-Syn在细胞中的积聚。之后，他们解析了Sph1蛋白中的coiled-coil结构域的溶液结构和α-Syn氨基端12个氨基酸残基多肽在结合Sph1状态下的溶液结构。在结构基础上，提出了Sph1与α-Syn相互作用的模型和Sph1促进α-Syn积聚的分子机制，并进一步通过分子生物学和细胞生物学方法对上述模型加以验证。这些研究成果加深了人们对于细胞内路易氏体形成和帕金森症病理发生过程的认识。

  

此项研究工作是与上海药物所林东海组合作完成的。该项研究工作得到了国家科技部、基金委  、中国科学院的经费支持。