CASK蛋白突变是如何导致人类X连锁智力障碍

来自香港科技大学生命科学部的张明杰教授及他的研究团队于8月19日在国际著名期刊《细胞》（Cell）旗下子刊《分子细胞》(Molecular  cell)上发表了最新研究论文，该论文解析了CASK蛋白突变是如何导致人类X连锁智力障碍（X-linked  mental  retardation  ，XLMR）。



智力发育障碍（mental  retardation），又称为精神发育不全或弱智，是儿童期最常见的神经系统疾病之一。引起智力障碍的原因可以是遗传性的，如多基因或单基因突变；也可以是非遗传性的，如神经系统感染，药物滥用，或脑损伤。其主要症状是智力发育迟缓，适应能力低下，注意力不集中等。由于其病因复杂，缺少有效治疗和预防方法，严重影响着人口素质，是医学领域中最重要有待解决的难题之一。人类X连锁智力障碍就是一种以智力障碍为主要临床表现的遗传性疾病。



CASK是一种关键的骨架蛋白质，也是突触发育过程中起作用的第一个蛋白质。  研究表明CASK基因变异可导致神经元中钙离子流动异常，影响到神经系统发育和可塑性，是导致人类X连锁智力障碍的一个重要病因。



在这篇文章中，张明杰教授以及研究团队成功解析了CASK与liprin-α（另一类与突触形成密切相关的蛋白质）蛋白质复合物的晶体结构。并通过liprin-α/liprin-β  SAM结构域复合体的结构分析揭示了liprin的异二聚体化机制，证实CASK与liprin-α/liprin-β形成了一个重要的信号转导复合体CASK/liprin-α/liprin-β。进一步生物化学和细胞学实验证实在哺乳动物中liprin-α/CASK相互作用在高级脑神经活动中起重要作用。同时，研究人员证实近期研究发现的3个X连锁智力障碍相关的CASK突变体均存在与liprin-α的结合缺陷，从而揭示了CASK突变导致智力发育障碍的分子结构机制。