记者：唐婷 朴淑瑜
主任：余龙
时间：2007年3月28日
地点：
遗传工程国家重点实验室
■编者按
遗传工程国家重点实验室是在由谈家桢院士创立的复旦大学遗传学研究所的基础上发展而来的研究实体，它以遗传学和遗传工程学研究为基础，面向国家在生物技术领域的战略需求，通过与医学、
药学以及其他生命学科的合作，积极开展了一系列具有创新性的研究工作，力争在生命科学的基础和应用方面做出具有重大理论价值或应用价值的原创性成果。实验室在人类疾病基因组研究成果的基础上，积极推动和发展具有原始创新的药物研究。近年来，在国家863计划和973计划的支持下，开展了新型药靶蛋白的发现和鉴定研究。
记者：重大新药创制是我国《国家中长期科学和技术发展规划纲要》中列为需要重点支持的16个重大专项之一，“从基因到药物”的新药创制技术也是遗传工程国家重点实验室研究的重点之一，实验室在这方面具体做了哪些工作呢？
余龙：我们实验室在人类疾病基因组研究成果的基础上，积极推动和发展具有原始创新的药物研究。近年来，我们实验室在国家863计划和973计划的支持下，开展了新型药靶蛋白的发现和鉴定研究。
去年国际上发表的一篇权威
论文，对世界主要医院患
肿瘤疾病的病人做化疗后的情况进行了统计，统计结果显示对病人使用化疗药物进行治疗后，病人的5年生存率并没有提高,这个结果让人感到很不乐观。这对抗肿瘤药物的研制提出挑战,要求抗肿瘤药物必须在机理上有所提升。
要提升抗肿瘤药物的治疗效果，我们首先要找到病人体内特有的致病的基因，也就是我们所说的“靶”，然后根据这个“靶”研制出有针对性的化疗药物来攻击这个“靶”，做到有的放矢。反之，如果我们的“靶”没找准，找到的有些“靶”是正常人也有的，那样用药下去就会玉石俱焚了,有时候甚至会造成一些非常严重的后遗症。
我们实验室在发展“从基因到药物”的新药创制技术中，发现和鉴定出了一批可用于筛选抗肿瘤药物、抗
糖尿病药物、抗心血管病药物、抗
肥胖症药物、抗
结核病药物和男性
避孕药物的新型药靶。并成功的完成了4个药靶的药物小分子先导化合物筛选。虽然我们在新药创制的道路上才刚刚起步，但为我国在今后实施这一重大专项研究提供了可资借鉴的经验。我们的这项研究成果在国家863计划项目的2004年度考评和2005年结题考评中均得到了领导和评审专家的一致好评。
记者：我们了解到遗传工程国家重点实验室近年来在
肝癌、糖尿病和肺结核病的研究上有一些重要的发现，您能给我们介绍一下吗？
余龙：好的。
肝癌、糖尿病和肺结核是恶性肿瘤、多基因疾病和重大传染病中的代表性疾病，在我国人群中的发病率高，治疗难度大，对健康危害严重。为了探明这三种疾病发生、发展的分子机制，为预防和治疗工作提供新理论、新材料和新方法，我们组织了来自遗传、生化、基础医学和
临床医学（如中山医院、华山医院等）的多个课题组力量联合攻关，近年来通过大量艰苦而细致的探索，取得了一系列有理论价值和应用前景的初步研究成果。
在对肝癌的研究上，我们实验室发现并证明一种原在肝癌不表达的基因在肝细胞癌变后可特异的大量表达，其蛋白产物能促进肝癌组织内的小血管大量形成。目前正在寻找和鉴定可定向于干扰肝癌细胞内这种基因的功能的方法，并试图据此探索治疗肝癌的新技术。
我们实验室通过对202例肝癌组织的p53基因突变分析，发现39.4%%的肝癌样品存在p53突变，共查出R249L等23种突变。进而分析了这23种突变对p53的转录因子活性和促凋亡能力。这些发现对改良和完善p53转基因疗法，具有重要的理论价值和临床指导意义。
对p53蛋白功能调节机制的准确理解，是揭示肝癌发生分子机制的核心内容之一，也是设计抗肿瘤药物先导化合物的重要依据。我们实验室在肝癌发生分子机制的研究中，也发现了一条由介导p53上游调节及负反馈调节的新途径。该途径中，N43蛋白可显著上调p53的活性，同时它的转录调节和表达受p53的负调节。
我们实验室在对糖尿病、肺结核的功能基因组学研究上也取得了一些重大发现，这些发现将有助于指导这三种疾病的防治研究，具有重要的科学价值。
记者：口蹄疫是当今世界上最为重要的家畜传染病，国际兽疫局将其列为A类传染病之首，我们了解遗传工程国家实验室在国际上首先研制成功了口蹄疫的基因工程疫苗，您给我们介绍下这项研究的情况吧？
余龙：研制安全、有效的疫苗是防止口蹄疫病流行的技术关键,目前市场上供应的抗口蹄疫病毒病疫苗主要是灭活疫苗。经过病毒灭活处理的灭活疫苗，对控制流行，起过很大的作用。
但是灭活苗在推广应用中将存在两个问题：一是安全性问题，生产过程中若出现了差错，疫苗产品极有可能带毒，导致疾病流行，这是欧洲曾经出现过的难题。第二是接种灭活苗后的家畜产生的抗体和自然感染病毒所产生的抗体难于区分，阻碍畜产品
出口贸易。
而应用安全、高效的基因工程疫苗是目前防止口蹄疫病流行最有效的手段。基因工程疫苗，其优点是在产品生产过程中不带有任何病毒粒子，不会造成新的感染，是一种绝对安全的疫苗。
我们实验室研制该疫苗的技术路线是，首先应用基因工程技术将猪口蹄疫病毒粒子中多个免疫活性肽基因串联后与基因表达载体相连接，构建成基因重组质粒，然后将其转入大肠杆菌，并大量增殖带有基因重组质粒的大肠杆菌，发酵获得的大肠杆菌应用高压破碎仪或超声波处理后，通过提纯得到的融合蛋白即为表达的免疫抗原蛋白，将此抗原蛋白经变性、复性后就可制成疫苗产品。
该基因工程疫苗的创新点在于选择特有的最佳串联表位，找到表位之间最佳组合，确定携带大分子的结构与定位，建立了最佳的工艺路线。由于在生产过程中不及涉及病毒，制成的基因工程苗安全、高效，整体技术水平达到国际领先。口蹄疫的基因工程疫苗的创制在2006年被《科技日报》评选为国内十大科技新闻。
记者：对于人类的起源问题大家一直都非常好奇，我们知道实验室有一个项目叫DNA多态性与东亚人群的起源和迁徙，您可否给我们介绍下这个项目研究的情况？
余龙：现代人的起源、迁徙及不同人群之间的亲缘关系不仅是重大的科学问题，还涉及到人类的自我认同。传统上对这些问题的研究主要依靠古人类学、考古学、历史学和语言学等学科的证据，但是这些学科都有各自的一些不足。
20世纪80年代中叶，随着DNA研究的深入，形成了分子人类学这一新学科。综合来自不同学科的证据是该领域研究的发展趋势和总体思路。关于现代人的起源，主要有两种假说。
“多区起源”假说认为，自100—200万年直立人从非洲扩展到世界其他大陆以后，在各自的地区独立演化为现代的非洲人、亚洲人和欧洲人。相反，“非洲起源”假说则认为各大洲的现代人均来源于非洲。遗传学的证据倾向于支持非洲起源假说，而一些古人类学的证据则支持多区起源假说。
东亚地区出土的古人类化石具有时间及空间上的连续性，被认为是支持多地区起源最强的证据之一，因此，对该地区的DNA多态性是探讨现代人起源和迁徙的关键所在。
我们实验室的这个项目是以遗传学为主干，结合人类学、民族学、考古学、语言学及历史学等学科的综合性研究。我们在东亚范围内采集或合作采集了近2万份样本，囊括了东亚所有地区和语系。选择Y染色体和线粒体DNA作为主要的遗传标记系统，并采用大规模基因分型，调查各人群的单倍型种类和频率，通过与考古、历史、语言等学科的资料相结合，对东亚人群的群体结构及其起源、迁徙的历史进行了探讨。
通过对这些人群DNA多态性研究，首次从父系遗传角度大规模的证实东亚人群的非洲起源假说，提供了支持“非洲起源”的强有力证据，还提出了“中国人群具有共同起源”、“汉藏同源”等论断，从遗传学角度证明了中华民族的“多元一体”格局。
此外，通过这项研究我们实验室还初步弄清了东亚人群的遗传背景，为以后的疾病基因组学和环境基因组学研究奠定了基础。此项研究还极大的推动了中国人类群体遗传学以及以分子遗传学为核心，综合其他学科的现代人类学的发展。本研究成果在Science等杂志发表的10篇论文在SCI数据库中被他人引用达160次。
十一五期间，我们实验室研究的重点仍将放在解决那些关系国民经济和社会发展的重大科学技术问题上，为解决这些问题努力做出我们应有的贡献。
作者：
2007-4-6