点击显示 收起
许多疾病都属于单基因病，又称孟德尔遗传病。目前，在这类患者体内鉴定致病基因，往往会得到数百个潜在致病基因，使科学家们难以从中精确到单个致病基因。现在，洛克菲勒大学科学家领导的研究团队，建立了人类基因连接组HGC（human gene connectome），帮助人们大大简化了寻找这类致病基因的过程。
高通量的基因组数据会揭示患者体内的大量基因突变，人们往往很难确定是哪个突变使特定患者发病。不过，疾病发病机理背后总存在着特定生理学通路的改变，因此患者之间具有一定程度上的表型共性。研究人员对整个人类基因网络进行了分析，明确了基因之间的生物学距离、路径和分离程度，并将这套信息称为人类基因连接组HGC。文章发表在美国国家科学院院刊PNAS杂志上。
文章的第一作者Yuval Itan是一位生物信息学家，他开发了生成人类基因连接组的电脑程序，该程序所使用的法则与GPS导航设备类似。研究人员指出，人类基因连接组HGC是研究孟德尔遗传疾病的独特途径，能够解读患者体内丰富的遗传学数据，引导后续实验研究。
“高通量的基因组测序技术生成了大量的数据，常常需要几个月来进行分析，”Itan说。“我们相信，人类基因连接组将为寻找致病突变提供一条捷径。”
Itan及其同事利用人类基因连接组进行了致病基因预测。TLR3基因是单纯疱疹病毒性脑炎HSE（herpes simplex encephalitis）中的重要基因，这种疾病是疱疹病毒引起，会对易感儿童造成显著的大脑损伤。
领导这项新研究的Jean-Laurent Casanova曾发现，在HSE患儿体内，TLR3基因或者与之功能相关的基因发生了突变。换而言之，这些基因与TLR3的生物学距离很短。由此研究人员认为，HSE的新致病基因与TLR3基因的生物学距离也比较近。 他们对两个携带TBK1基因突变的患者进行了外显子组测序，外显子组是指基因组中编码蛋白的所有DNA。“患者的外显子组具有数百个发生潜在致病突变的基因，”Itan说。“在其中寻找单个致病基因并不容易。”Itan及其同事通过程序预计了这些基因与TLR3的生物学接近程度，并在此基础上进行排序，发现两名患者的TBK1都排在最前列。
研究人员还利用TLR3连接组，成功预测了另外两个基因EFGR和SRC。验证实验显示，这些基因的确是TLR3通路的一部分。此外，他们也应用其他基因连接组，对Ehlers-Danlos综合症和感音神经性耳聋（sensorineural hearing loss）进行了致病基因预测。
“在大量潜在基因中寻找单个致病基因，无异于大海捞针。而人类基因连接组能够预测目标基因之间的路径和距离，是解决上述问题的理想途径，”Itan说。他指出，这项研究将帮助人们更方便的寻找孟德尔遗传病的致病基因，大大推动人类遗传学领域的发展。现在，HGC及相关程序可以免费在网上获取（http://lab.rockefeller.edu/casanova/HGC）。
（生物通编辑：叶予）