新科学技术开创抗真菌药物研发新时代

2005年07月15日 《中国医药报》 5 随着真菌感染和抗真菌药物耐药性的不断增多，研发广谱、高效、低毒的新型抗真菌药物迫在眉睫，而分子生物学、结构生物学、计算化学和组合化学等新科学、新技术也逐渐进入抗真菌药物研发的视野，大大加速了抗真菌新药的更新。真菌基因组学、蛋白质组学、生物信息学和结构生物学等多学科的相互交叉渗透，再采用计算机辅助药物设计技术开展合理药物设计，结合以组合化学技术快速大量合成和以高通量筛选技术快速准确筛选，有望能够大大加快发现特异性强、毒副作用低、无交叉耐药性的新型抗真菌药物的速度。

截至2001年，临床上三大致病真菌（白色念珠菌、烟曲霉菌和新型隐球菌）的基因组序列已完成测序，这些真菌基因组学成果给抗真菌药物研究带来了新的希望，抗真菌药物研究也进入了后基因组时代。通过真菌基因组学技术，可在不同种属的真菌基因序列和人类基因序列间进行比较分析研究，从而发现并了解不同种属真菌特有的功能性基因。通过蛋白质组学技术，对这些功能基因翻译的蛋白进行分析研究，从中寻找抗真菌药物作用的靶标。基于这些新靶标进行药物设计，有望能够发现具有广谱抗真菌活性、毒副作用低、无交叉耐药性的抗真菌新药。

另外，很多细菌和真菌能够产生许多具有抗真菌活性的肽类化合物，其主要作用机制是干扰真菌细胞的表面结构。在一些哺乳类和昆虫的细胞中存在有被称为"抗菌肽"的一类物质，其具有很强的抗细菌和抗真菌活性，有些已经能够通过基因工程技术在微生物系统中制备。这些抗菌肽对真菌的主要作用机制是溶解细胞壁，从而达到抗菌作用。由于这类物质的作用机制比较特殊，因而也不易产生耐药性，是今后看好的一类抗真菌药物。

计算机辅助药物设计技术将帮助我们建立很多抗真菌药物作用靶标的三维结构的分子模型。基于抗真菌药物作用靶酶的三维结构信息，运用分子对接、虚拟高通量筛选和全新药物设计等技术，可设计出与靶酶特异性结合的全新抗真菌先导化合物，然后对先导化合物进行结构优化，有望能发现具有全新作用机制、全新结构类型的抗真菌新药。

短时间内合成大量化合物不再是"神话"，组合化学技术突飞猛进使这一切成为可能。近年来，组合化学技术开始应用于抗真菌药物研究，能够提高抗真菌先导化合物的数量和速度，并有利于其优化。挑选具有潜在抗真菌活性的起始模板结构，在此基础上设计具有结构多样性的组合库，然后采用固相合成技术迅速合成组合库中的化合物，最后进行抗真菌活性筛选。与依靠经典的药物结构修饰来提高抗真菌活性的方法相比，采用组合化学技术发现和优化抗真菌先导化合物可降低成本，并大大提高发现新药的效率。