丝裂原激活的蛋白激酶磷酸酶1在顺铂耐药发生中发挥了重要作用

2006年09月15日 Cancer Res. 2006 Sep 1;66(17):8870-8877. 12 丝裂原激活的蛋白激酶磷酸酶-1(MPK)是MKP 家族的一名成员，负向调节MAPK信号转导。 研究提示抗癌治疗后，MKP-1 似乎与细胞存活相关。为证实其在顺铂耐药中的作用，科学家进行了一系列试验。顺铂在几种人癌细胞株中可诱导MKP-1表达，这一作用是通过细胞外信号调节激酶(ERK)调节的转录机制完成的。而MKP-1过度表达会导致人肺癌细胞对顺铂耐受，相反，小分子干扰RNA静息子下调MKP-1表达后，使人肺癌细胞对顺铂敏感，并诱发细胞凋亡。同时原代培养MKP-1基因敲除小鼠的小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)，发现顺铂诱导MKP-1表达是通过c-Jun氨基端激酶(JNK)失活引起，而与ERK和p38无关。而且，顺铂诱导的细胞凋亡在MKP-1(-/-) MEFs中更为明显，且阻断JNK可抑制顺铂诱导的细胞凋亡，而阻断ERK和p38活性则无此作用。因此得出结论，JNK在顺铂诱导的细胞凋亡中发挥关键的作用，提示MKP-1亦为顺铂耐药所必需。