蛋白激酶是继Ｇ－蛋白偶联受体之后的另一重要药物靶标。蛋白激酶活性的异常变化有可能引起一系列人类疾病，特别是与炎症或增殖反应有关的疾病，如
癌症、类风湿性关节炎、心血管和神经系统疾病、
哮喘和银屑病等。目前已知，有四百多种人类疾病与蛋白激酶直接或间接相关。正因如此，调节蛋白激酶活性已经成为受人重视的一种疾病治疗新策略。
不过，值得注意的是，尽管蛋白激酶种类众多，但是目前真正成为靶向治疗药物靶标的，仍然只是少数已经得到深入研究的蛋白激酶。
蛋白激酶活性可以通过以下３个途径加以调节：①通过阻断三磷酸腺苷（ＡＴＰ）结合来抑制蛋白激酶磷酸化过程；②破坏蛋白质间的相互作用；③利用反义技术或ＲＮＡ干扰技术来下调蛋白激酶基因的表达水平。
伊马替尼和吉非替尼：阻断ＡＴＰ结合
诺华的伊马替尼（格列卫）是一种小分子蛋白－酪氨酸激酶抑
制剂。此外，近年来的研究还发现，伊马替尼同样也是血小板源性生长因子受体（ＰＤＧＦ－Ｒ）、干细胞因子受体和原癌基因ｃ－ｋｉｔ的激酶抑制剂。
目前，伊马替尼已获准用于治疗Ｂｃｒ－Ａｂｌ阳性的慢性骨髓性白血病（ＣＭＬ），以及Ｋｉｔ（ＣＤ１１７）阳性的胃肠道间质
肿瘤（ＧＩＳＴ）。自２００１年上市以来，格列卫已经迅速成为一种重磅炸弹式药物品种，其２００３年年销售额达到１１．２８亿美元，２００４年销售额也超过了１１．６８亿美元。
表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）是一种受体－酪氨酸激遶，它在许多常见实体瘤中均呈过度表达或异常状态。阿斯利康的吉非替尼（易瑞沙）和基因泰克的厄罗替尼（Ｔａｒｃｅｖａ）均属于ＥＧＦＲ酪氨酸激酶抑制剂，能阻止ＡＴＰ与ＥＧＦＲ之间的结合。２００２年，吉非替尼被美国食品药品
管理局（ＦＤＡ）批准为晚期非小细胞
肺癌（ＮＳＣＬＳ）三线治疗药物，每月只需给药一次。当时，ＦＤＡ认定吉非替尼有效的主要依据，是其在
临床试验中表现出来的反应率，大约有１０％的患者在给予吉非替尼后会迅速产生较强的阳性反应。然而，到目前为止，科学家们还不能在对照临床试验中证实吉非替尼可以明显改善患者的临床症状或提高患者的生存率。此外，近期研究发现，对吉非替尼产生反应的那部分患者通常在Ｅ?ＦＲ的酪氨酸激酶区域存在特殊的基因变异型。如果在肺癌患者中进行相应的基因筛查，将有助于预测患者在给药后的临床反应。
尽管吉非替尼上市时间较早，但它在临床试验数据方面的缺陷始终是其发展道路上的一道障碍。相对而言，厄罗替尼可能更具有竞争优势。在２００４年４月公布的ＩＩＩ期临床试验中，研究者发现，厄罗替尼治疗组患者的中位生存时间较对照组延长４２％，１年生存率提高４５％。厄罗替尼因此而成为首个经临床试验证实，可明显改善ＮＳＣＬＳ患者生存时间的靶向治疗药物。另外，还有研究发现，对厄罗替尼产生临床反应的患者同样也存在特殊的ＥＧＦＲ基因变异型。目前，ＦＤＡ正通过优先审批程序对厄罗替尼进行审批，审批工作预计于２００５年１月完成。
西妥昔单抗和ＡＢＸ－ＥＧＦ：阻断受体
百时美施贵宝和ＩｍＣｌｏｎｅ合作开发的西妥昔单抗（Ｅｒｂｉｔｕｘ）是一种单克隆抗体药物。２００４年２月，美国ＦＤＡ已经批准西妥昔单抗为治疗结直肠癌的二线治疗药物。与西妥昔单抗相似，安进和Ａｂｇｅｎｉｘ公司研制的ＡＢＸ－ＥＧＦ也是一种靶向于ＥＧＦＲ的单克隆抗体，两者的区别在于，西妥昔单抗是一种嵌合型单抗，而ＡＢＸ－ＥＧＦ是一种全人源性单抗。一般而言，全人源性单抗的耐受性要优于嵌合型单抗，因此，业内人士认为，如果ＡＢＸ－ＥＧＦ能够顺利上市的话，那么它将具有更大的竞争优势。
贝伐单抗：阻断配体
基因泰克的贝伐单抗（Ａｖａｓｔｉｎ）是美国ＦＤＡ批准的首个抗血管生成类抗癌药物。贝伐单抗可与人血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）结合，并最终抑制肿瘤的生长和转移。在美国，贝伐单抗与以５－氟尿嘧啶为基础的化疗方案的联合应用已经被批准为转移性结直肠癌的一线治疗方案。
目前，Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ制药公司正与赛诺菲安万特公司肿瘤部合作，共同研发一种新型抗血管生成抑制剂ＶＥＧＦ－Ｔｒａｐ。ＶＥＧＦ－Ｔｒａｐ是人ＶＥＧＦ受体Ｆｌｔ－１和ＫＤＲ的细胞外区域部分与人免疫球蛋白Ｇ的Ｆｃ部分的结合体。ＶＥＧＦ－Ｔｒａｐ与血液中ＶＥＧＦ之间的亲合力比单克隆抗体高１００～１０００倍，不过，它的临床疗效是否更优于单克隆抗体仍有待作进一步观察。目前，ＶＥＧＦ－Ｔｒａｐ治疗实体瘤的研究正处于早期临床试验阶段。
环球版
医药经济报2005年 第11期
作者：
陆志城 2005-7-16