最近，阿尔茨海默病研究领域一个高端研究项目遭受了重大挫折，本来这一项目的目标是想开发出首个能缓解阿尔茨海默病进展的药物。但即便如此，对阿尔茨海默病转变治疗方法的研究仍然获得了医药界强有力的支持，在ICAD会上给人们带来惊喜的并不是抗Aβ药物，而是应用靶向药物治疗
今年在美国芝加哥举行的“2008国际阿尔茨海默病治疗论坛（ICAD）”上，各国医学研究者向会议提交了丰富的材料，其中凸显了许多很有前途的药物，这些创新药物所追求的目标，都是瞄准控制阿尔茨海默病进展的新机制。
“阿尔茨海默病在研药物的数量和这些药物所采用的不同机制是激动人心的。”来自美国纽约的美国威尔•康奈尔医学院（Weill Cornell Medical College）神经病学科学家Norman Relkin如是说。“虽然过去的经验告诉我们，处于研发中的阿尔茨海默病药物大都以失败告终，但是，这一领域仍然存在着很多的机会，在接下来的5～7年内，会有2～4只被证实安全、有效的药物进入
临床，这将真正戏剧性地改变过去阿尔茨海默病治疗的途径。”
失败是成功之母
目前，有5只药物获准用于治疗阿尔茨海默病所引起的记忆问题和其他症状，但是今年3月，一项研究发现，这些药物的疗效极其微弱。而且目前市场上还没有一只药物能阻止、延缓和预防阿尔茨海默病。但是，全球目前有约3700万人遭受阿尔茨海默病的折磨，这是一个极大的需求空间。
但是让人扫兴的是，过去几年来，两只此前被寄予厚望、原本预计能满足阿尔茨海默病患者用药需求的药物却以失败告终。这两只药物都是基于这一领域目前十分流行的抗淀粉状蛋白策略开发的，这种策略针对的靶标为β-淀粉样蛋白（Aβ），这种蛋白能使斑块聚集，而这恰恰是阿尔茨海默病的一项标志，研究人员希望通过这种策略能对阿尔茨海默病的进展进行控制。2008年6月，Myriad Genetics公司宣布，由于Ⅲ期临床数据显示Tarenflurbil对阿尔茨海默病患者没有任何效果，因此暂缓了Tarenflurbil的开发。这是一只抑制G-分泌酶调节的药物，G-分泌酶是一种很重要的、参与Aβ蛋白形成的蛋白酶。2007年8月，Neurochem公司宣布，此前设计用来与Aβ蛋白酶结合，阻止斑块形成的药物Tramiprosate，但在美国所做的最后一期临床试验中以失败告终。
但是这些挫折并没有阻止其他公司继续努力，他们通过针对Aβ蛋白酶的其他途径来开发出治疗药物。英国牛津大学（University of Oxford）的Gordon Wilcock 说：“虽然，已经完成的临床试验数据是消极的，但这并不是阿尔茨海默病中淀粉样蛋白这个故事的终点，因为，临床试验中还正在采取其他的策略。”
Bapineuzumab就是其中之一，Elan和惠氏公司在ICAD上提交了一份让人喜忧参半的报告。在这两家公司所提交的报告称，在有229名患者参加的Ⅱ期临床试验中，这一原本被设计用来清除脑中的Aβ的人源化单克隆抗体在认知功能方面显现出了绝对的优势。但是，在对试验数据分析之后发现，该药物对没有载体的载脂蛋白E4（Apolipoprotein E、ApoE4）也显示出了效果，而这种蛋白的变型，能增加阿尔茨海默病发作的风险。
美国哈佛医学院神经病学家Dennis Selkoe说：“我的看法是，Bapineuzumab的Ⅱ期临床数据强有力地支持了Ⅲ期临床试验的设计。Ⅲ期临床试验是4组大规模的临床试验，4100名APOE基因型阿尔茨海默病患者将参与这项临床试验。” Ⅲ期临床试验结果将于2010年公布。
靶向药物担纲
除了对Bapineuzumab的疗效存在疑问之外，该药物的安全性也值得关注。与空白组的零发生率相比，对照组中有12名患者发生了血管源性水肿。Selkoe认为，这并不是一个太严重的问题。他说：“安全性已经足够了，因为血管源性水肿是可以控制的，而且这种
不良反应在APOE4阴性的患者中发生率更低。且这些在极少数患者身上体现出的副作用并不是永久的，在这些患者的MRI中只出现了一过性的血管源性水肿。”许多分析家对于该药物能否克服疗效和安全性问题持有更多的怀疑。纽约Mehta Partners研究公司的分析人员Snyder就认为，Bapineuzumab不太可能获准上市。
其他的创新型抗淀粉样蛋白药物同样吸引了许多人的注意，其中就有礼来公司的g-分泌酶抑
制剂Semagacestat（lY-450139）。即将于2012年完成的Ⅲ期临床试验将最终决定该药物是否能延缓阿尔茨海默病的进展。考虑到Tarenflurbil的失利，Snyder认为：“这将是下一个非常重要的试验，这只药物的安全性目前看起来还可以，礼来公司还通过生物标志物来显示药物的疗效。”
Prana生物技术公司的PBT2同样获得了令人瞩目的结果，该药物主要是通过干扰Aβ与锌和铜的结合，从而阻止斑块的形成。78名患者参加的为期12周的Ⅱ期临床试验中，PBT2组患者脑脊髓液中的斑块减少，与空白对组相比那些使用高剂量药物的患者的认知功能有了显著性的改善。但是该药物的“前辈”PBT1却由于毒性问题，Ⅱ期临床试验被暂缓。
但是，在ICAD会议上给人们带来惊喜的并不只是抗Aβ药物，而是针对其他途径的靶向药物，这一途径被认为能在阿尔茨海默病发作的过程中发挥着重要的作用，即针对神经原纤维缠结形成的过程中所包含的一种不正常的Tau蛋白聚集。一项Ⅱ期临床试验对亚甲蓝（TRx-0014、TauRX）针对Tau聚集途径进行了评价，321名患者给药60mg，50周后，81%的患者记忆力减退症状得到了改善。
“这一试验结果是真实的，但是研究人员还需要对试验结果进行进一步的确认，从而提高这一试验结果的可信度。” 宾夕法尼亚大学老龄化研究所的负责人John Trojanowski说：“所有的这些途径都需要去尝试，我们需要研发线中有尽可能多的药物。也许可能是一种抗Aβ药物和一种针对Tau的药物，或者是一种多重的、同时针对Aβ和Tau的药物。”
老药新花
在ICAD会议上，还有两只比较老的药物也显示出对阿尔茨海默病的效果。一些服用Medivation公司研发的药物Dimebon的患者，其认知功能、日常活动、行为和记忆都得到了显著的改善。Dimebon是一只口服的胆碱酯酶和N-甲基-D-天冬氨酸受体抵制剂，在俄罗斯作为一只抗组胺药物使用。Relkin还在此次会议上提交了百特（Baxter）公司静脉注射免疫球蛋白（Gammagard）为期9个月的Ⅱ期临床试验中期结果，该药物最近刚被获准用于治疗免疫系统疾病。患者长期使用Gammagard后，病情得到了缓解。上述两种药物的Ⅲ期临床认知功能试验正在进行中。
生物标记物也是此次会议的一个焦点。这种方法在阿尔茨海默病症状出现之前，和对不同的治疗方法进行疗效评定时比较有用。“我们想展现出我们确实拥有一种有效的治疗阿尔茨海默病的方法。”惠氏公司神经科学业务部副主席助理Ronald Black如是说。像其他公司一样，惠氏公司正在努力推动生物标记物进入临床试验。“对生物标记物来说，目前还没有真正的
管理路标，这是一门新兴科学，充满挑战。”
据Trojanowski表示，目前最有效的生物标记物是脑脊液生物标记物，这种标记物可以用来对Tau和Aβ进行测量。还有匹兹堡化合物B（Pittsburgh compound-B，PIB），这是一种利用正电子发射断层扫描（PET）的对脑内的斑块进行评估的药物。他说：“我们觉得，如果拥有一种可预测疾病的生物标记物，并且这种标记物像妊娠试纸一样灵敏和专一，我们就能辨别出哪些将最终成为阿尔茨海默病的人，同时采取介入治疗。”
这项研究仍处于前期，但是研究人员已在这一研究领域取得了进展。此次会议上提交的一份报告对此前的反转关系这一发现给予了支撑。在这份报告中，研究人员利用PIB对脑中的淀粉样蛋白和脑脊液中淀粉样蛋白的最多的基因Aβ-Aβ42的水平进行了测定。Trojanowski说：“最后，我们将拥有一组有代表性的生物标记物，其中一些用于阿尔茨海默病的诊断，一些将改变阿尔茨海默病的进展，一些将用于治疗。”
2008年5月，欧洲一阿尔茨海默病研究小组公布了一项指导原则，这将进一步推动该领域药物的研发。该研究小组在该原则的结尾处一致表示：“不管怎样，使我们已做的一切正式化，但是将允许我们对不同的临床试验结果进行比较。”该指导原则的共同起草者之一Wilcock说：“如果我们取得了一致的意见，这可能意味着权威当局也达成了一致。如果我们能和权威当局与管理当局走得越近，我们就能研究出更好的治疗阿尔茨海默病的药物。”
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