慢性粒细胞白血病治疗新进展

2006年01月31日 《中国医学论坛报》 8 关于治疗突变型bcr-abl的新药,如AMN-107和dasatinib(BMS-354825),都是第二代信号传导抑制剂。AMN-107属伊马替尼衍生物,与伊马替尼相同,也是以非活化构型结合到abl激酶;dasatinib在结构上与伊马替尼无关,它以活化的构型结合到abl,不但可抑制abl激酶,还可抑制Src家族激酶。两者对除T315I以外绝大多数突变型bcr-abl激酶都有抑制作用,前者的抑制作用较伊马替尼大10~50倍,后者则大300倍以上。目前已经完成上述两种药物的Ⅰ期临床试验,Ⅱ期临床试验正在进行中。

美国和德国4个研究小组共同报告了AMN-107的Ⅰ期临床试验结果。他们治疗了119例对伊马替尼耐药的各期CML和Ph染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病(ALL)患者,起始剂量分别为50 mg qd(7例)、100 mg qd(7例)、200 mg qd(10例)、400 mg qd(10例)、600 mg qd(6例)、800 mg qd(19例)、1200 mg qd(10例)、400 mg bid(32例)以及600 mg bid(18例)。截至2005年6月15日,已经治疗1~385天。与药物有关的不良反应(AE)有便秘、恶心、呕吐;胆红素增加、ALT增高;瘙痒、皮肤干燥、皮疹,这些AE都很轻(G1~2),患者均可耐受;血小板减少G3(9%),G4(9%),粒细胞减少G3(4%),G4(8%),贫血G1~2(2%),G3(4%),再障(2%);疲倦G1~2(4%),G3(1%);其他与药物有关的AE包括胰腺炎G2(2%)和中枢神经系统出血(2%)。对伊马替尼耐药的患者,完全血液学反应(CHR)为60%(26/43例),完全细胞遗传学反应(CCR)为41%(14/34例),可见AMN-107对加速期和急变期伊马替尼耐药患者的疗效明显好于伊马替尼。

美国MD.Anderson肿瘤中心和Jonsson肿瘤中心共同报告了dasatinib的Ⅰ期临床试验结果。该研究从2003年开始治疗了84例对伊马替尼耐药的各期CML患者[慢性期(CP)40例,加速期(AP)10例,急变期(BC)23例,LBC/Ph+ALL 11例]。CP患者dasatinib的剂量为15~180 mg qd(治疗中位时间为13个月),进展期患者剂量为70~240 mg bid(3~7个月)。结果显示,CP患者的CHR为88%,主要细胞遗传学反应(MCR)为40%,CCR为33%。42例进展期患者中,AP患者的主要血液学反应(MHR)为80%(8/10例);BC患者为77%;LBC患者为60%。CHR指标AP为50%(5/10例),BC为18%(4/22例),LBC/Ph+ALL为50%(5/10例),进展期总MCR和CCR分别为36%(15/42例)和21%(9/42例)。不良反应主要是不可逆的骨髓抑制(G3~4),其中CP为38%;AP为70%;BC和LBC/Ph+ALL为91%。其他不良反应如恶心、呕吐、皮疹、头痛、胸膜渗出等都很轻(G1~2),患者均可耐受。从以上结果可以看出,dasatinib治疗进展期耐药的CML和ALL患者的疗效明显优于伊马替尼。

根据Ⅰ期临床试验结果,对AMN-107和dasatinib进行的多中心、大样本Ⅱ期临床试验正在世界范围内进行。本次大会有5篇论文报告了dasatinibⅡ期临床试验的初步结果。目前大家在Ⅱ期试验中使用的剂量比较一致,都是口服70 mg bid,并根据患者的反应情况调整剂量到40~100 mg bid。治疗的初步结果(表2)进一步证明了dasatinib治疗进展期伊马替尼耐药的CML和ALL患者的疗效。5篇论文对dasatinib的不良反应报告较为一致,主要是明显的骨髓抑制,白细胞少于500/mm3和血小板数少于25000 /mm3的患者数见表2 。

第二代bcl-abl酪氨酸激酶抑制剂AMN-107和BMS-354825的临床研究,代表了CML靶向治疗的最新进展。可以预见,随着Ⅱ、Ⅲ期临床试验的完成,在不远的将来,进展期伊马替尼耐药CML患者的无病生存率将明显提高。

尽管AMN-107和BMS-354825对临床上大多数突变型CML有效,但都对T315I突变型无效。因此,开发针对T315I突变型CML的靶向治疗药物,是第三代靶向治疗药物的开发目标。最近,美国SGX医药品公司的Burley 等,采用FASTTM法开发出对野生型bcl-abl和4种常见突变型(包括T315I)的有效化合物——SGX-70430。体外实验结果表明,其抑制Ba/F3突变细胞株T315I和M351T细胞增殖的半数有效浓度(EC50)分别为21 nM和15 nM,明显低于伊马替尼。SGX-70430的在体研究正在进行中。

虽然目前针对bcl-abl酪氨酸激酶开发抑制剂是CML靶向治疗的重点,但其他方法也很重要。如果条件允许,骨髓移植也是治疗CML最理想的方法。针对bcl-abl酪氨酸激酶以外的靶向治疗可能也是治疗CML的一种选择。随着对CML信号传导途径的深入研究,个体化治疗也将成为可能。