长期应用转化生长因子β1通过下调p21(WAF1/CIP1)增强永生化胰腺上皮细胞的侵袭性肿瘤表型

2005年08月19日 Surgery. 2004 Aug;136(2):364-74 17 尽管转化生长因子β₁（TGFβ₁）在胰腺腺癌中的确切作用还不清楚，但最近的研究表明TGFβ₁在侵袭性胰腺导管腺癌中的表达明显增强。日本的一项研究分析了胰腺上皮内瘤形成（PanINs）中TGFβ₁的表达，以及长期用TGFβ₁处理对永生化胰腺上皮细胞（IMPE）的影响。

研究者采用多克隆兔抗人TGFβ₁ 抗体对61份PanIN 病变进行免疫组织化学染色，并测定了TGFβ₁ 短期处理对IMPE细胞的抑制作用。经过TGF11ng/ml 50天以上的连续处理产生抗TGFβ₁ IMPE细胞（IMPE-Tr细胞）。用软琼脂、Matrigel法和Weastern blot法分析IMPE-Tr细胞的表型变化。给予裸鼠皮下注射IMPE和IMPE-Tr细胞检测其体内的致瘤性。

结果显示，46％的PanINs（28/61）TGFβ₁ 表达阳性，而正常胰腺导管的上皮均为阴性。TGFβ₁处理对IMPE细胞有明显的生长抑制效应（>75％），在IMPE-Tr细胞中则未观察到该效应。与IMPE细胞相比，IMPE-Tr 的形态更像纺锤型。软琼脂和Matrigel法结果显示IMPE-Tr 细胞中有多个集落形成，但在IMPE细胞中没有。有趣的是，TGFβ1短期处理可诱导IMPE细胞p21（WAF1/CIP1）表达，但在IMPE-Tr 细胞中该诱导作用减弱。注射IMPE-Tr 细胞的5只裸鼠均出现了皮下肿瘤，而注射IMPE的小鼠未发生有肿瘤。

上述结果表明，PanINs 中有TGFβ₁ 表达，TGFβ₁长期处理可诱导IMPE 细胞的恶性转化，提示TGFβ₁可能是胰腺癌早期的一种促癌因子。