Nelfinavir下调缺氧诱导因子1{alpha}及VEGF表达并促进肿瘤氧和作用

2006年11月03日 Cancer Res. 2006 Sep 15;66(18):9252-9 60 磷脂酰肌醇(-3)激酶(PI3K)/Akt可以增强血管内皮生长因子(VEGF)及缺氧诱导因子1alpha(HIF-1alpha)的表达。为检测nelfinavir对VEGF 和HIF-1alpha表达的影响、对血管新生及肿瘤氧和作用、放射敏感性的影响，前者为一种可以抑制Akt 信号通路的HIV蛋白酶抑制剂，研究者发现Nelfinavir在缺氧条件下，通过转录因子Sp1调节VEGF启动子的近端核心，来减低VEGF表达；在凝胶移动检测中Nelfinavir可减低Sp1磷酸化以及Sp1与探针的结合；Nelfinavir也可通过阻断其翻译过程而减低HIF-1alpha的表达，后者也参与调节VEGF启动子；an in vivo Matrigel plug assay.中nelfinavir对VEGF表达的影响可以减低血管新生。为检测这种影响可能会对肿瘤放射敏感性有作用，研究者又将移植物移植入裸鼠中进行肿瘤再生长试验，可见与单独放射相比，nelfinavir和放射联合起来可以增加肿瘤再生长的时间，而nelfinavir单独使用对肿瘤再生长的时间影响较小。放射敏感性效应也较体外克隆存活试验的结果明显。对这种不一致性的可能解释为nelfinavir对肿瘤氧和作用有影响。此外，检测缺氧标志物EF5的结果发现nelfinavir会增加肿瘤移植物的氧和作用。上述结果提示，nelfinavir可以减低HIF-1alpha和VEGF的表达及肿瘤缺氧，后者在活体内产生增加放射敏感性作用。这也支持将来进行nelfinavir和放射联合治疗的临床试验。