腺瘤性结肠息肉病决定结肠癌细胞中组蛋白脱乙酰基酶抑制剂诱导凋亡的敏感性

2006年11月08日 Pediatr Res. 2006 Sep 20; [Epub ahead of print] 12 组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂可以抑制恶性细胞生长，并诱导凋亡。为研究腺瘤性结肠息肉病(APC)蛋白决定结肠癌细胞中HDAC抑制剂诱导凋亡的敏感性，研究者发现，与表达突变型APC的SW620或 HT-29细胞相比，表达野生型beta 连环蛋白和APC 蛋白的HCA-7细胞对HDAC抑制剂丙戊酸(VPA)及suberoylanilide异羟肟酸诱导的凋亡更加敏感。当采用诱导性表达系统表达野生型APC 蛋白时，HT-29细胞对VPA诱导的凋亡敏感。相反，采用siRNA拆除内源性APC蛋白，可以阻断HCA-7细胞中VPA诱导的凋亡。APC通过下调生存素介导VPA诱导的凋亡。VPA治疗后，HCA-7 和HT-29/APC细胞中生存素蛋白水平降低，但SW620和HT-29/beta-Gal细胞中则无此结果。然而采用siRNA拆除生存素可以增加SW620细胞对VPA诱导凋亡的敏感性，生存素的过度表达可以阻断HCA-7细胞中VPA诱导的凋亡。GSK-3beta /beta-catenin /Tcf-4信号分子的改变可以下调生存素的转录。VPA也可诱导HCA-7细胞中蛋白酶体介导的生存素蛋白的降解。此外，APC突变介导的对凋亡的抵抗效应，可以被Flavopiridol共同治疗所克服，后者可以促进生存素的降解。上述结果提示，APC是结肠癌细胞中HDAC抑制剂诱导凋亡的关键因子，且生存素则是促进HDAC抑制剂诱导的凋亡反应。