癌细胞表面存在发送吞噬自身信号的蛋白

近日斯坦福大学医学院的研究人员称他们发现许多癌细胞中携带了自我毁灭的种子——细胞表面存在一种蛋白可发送信号招募免疫细胞吞噬和消化这些癌细胞。研究人员还证实癌细胞中的这个“来吃我”信号可被另一条独立的“别吃我”信号抵消。新研究发现有可能推动科学家们开发更好的癌症治疗策略。研究论文刊登在12月22日的《科学转化医学》  Science  Translational  Medicine  杂志上。



在新研究中研究人员发现许多癌细胞都表达钙网织蛋白（calreticulin  ，CRT），CRT可招募巨噬细胞吞噬和破坏这些癌细胞。而大多数癌细胞不会受到巨噬细胞攻击的原因是因为这些癌细胞同时还表达另外一种分子CD47，从而抵消了CRT信号。



在过去的研究中斯坦福大学的科学家确定了CD47蛋白在癌细胞中的功能，并报道了一种可阻断CD47的抗体作为一种有效的抗癌治疗方法。他们证实这种抗CD47抗体能够清除急性髓细胞样白血病小鼠的癌细胞，当与第二抗体联合使用时治愈了大部分的非霍奇金淋巴瘤小鼠。



科学家们对所获得的研究数据感到兴奋的同时，也产生了一些疑问。“机体中许多正常的细胞也表达CD47，然而这些细胞却不受抗CD47抗体的影响，”论文的第一作者Mark  Chao说：“在当时我们仅知道抗CD47抗体治疗选择性地杀死了癌细胞，而对大多数正常细胞却没有毒性作用，但是我们却不了解其中的原因。”



同时研究人员还质疑仅通过阻断CD47是否足以导致细胞的毁灭。“看起来并不像是免疫系统自发地杀死了癌细胞，”首席研究员、斯坦福大学血液学系助理教授Ravindra  Majeti说：“我们推测癌细胞在CD47之外携带了一种‘来吃我’信号。由于以前曾有研究证实CRT和CD47在诱导细胞程序死亡中发挥协同作用，于是我们将CRT作为了首选研究对象。”



当科学家们对CRT展开研究后发现在许多肿瘤例如白血病、非霍奇金淋巴瘤以及膀胱癌、脑癌和卵巢癌中均有CRT的表达。“这一研究证实阻断CD47信号能够杀死癌细胞的原因是由于这些癌细胞均表达了CRT促吞噬信号，”另一位主要研究员、斯坦福干细胞生物学和再生医学研究所主任Irving  Weissman说：“研究结果还表明大多数正常细胞群都不表达CRT，因此当我们使用抗CD47抗体时就不会对这些细胞产生影响。”



此外研究人员还发现随着肿瘤侵袭性增强细胞中CRT的表达也相应增高。研究人员认为这一发现为某些恶化肿瘤的治疗带来了新希望，或许通过靶向CD47和CRT可使这些癌细胞对治疗更敏感。



在研究不断取得进展的过程中，一些新的谜团又摆到了研究人员的面前：为什么癌细胞会携带自我毁灭的蛋白？为什么恶化程度越高的肿瘤表达越多的CRT蛋白？其中一种可能是CRT是细胞调控系统的一部分。当正常细胞受到损伤时，CRT蛋白在细胞表面表达，标记这些细胞使其最终被吞噬和破坏。这或许是免疫系统使异常细胞停留在检查点的许多途径之一。“在癌细胞中CRT表达或许作为一种标记促使癌细胞生成更多的CD47逃避免疫细胞吞噬，”Chao说：“也有可能CRT为肿瘤带来了一些我们未知的利益，这正是目前我们积极研究的方向。”



研究人员打算在接下来的研究中进一步了解化疗过程中患者体内CRT与CD47维持其效应动态平衡的机制。此外科学家们还希望能够更多地了解CRT在癌症中的生物效应。“我们希望了解它是如何推动疾病进程的，以及细胞内发生了什么使得蛋白在细胞表面表达，”Majeti说：“因为任何的机制都可能为疾病带来新的有潜力的治疗途径。”