发现肝癌预防判断潜在靶标

最新一期《癌细胞》Cancer  Cell  杂志发表了中国工程院院士、医学免疫学国家重点实验室主任曹雪涛课题组及其合作者的研究论文，报道了其通过深度测序技术进行人正常肝脏、病毒性肝炎肝脏、肝硬化肝脏和人肝癌microRNA组学分析，发现了microRNA-199表达高低与肝癌患者预后密切相关，证明microRNA-199能够靶向抑制促肝癌激酶分子PAK4而显著抑制肝癌生长，从而为肝癌的预防判断与生物治疗提供了新的潜在靶标。



肝癌对我国人民健康危害很大，特别是对于晚期肝癌患者，目前尚缺乏有效的治疗手段，因此，对肝癌发生发展分子机制的研究并结合肝癌患者临床资料寻找新的预后判断标志物与治疗靶标具有重要意义。



microRNA与多种疾病包括癌症的发生发展机制的研究是近年来生物医学界的前沿热点课题。为了探求在肝癌发生发展过程中哪些microRNA可能发挥了重要作用，曹雪涛课题组与清华大学医学院、浙江大学免疫所、上海东方肝胆外科医院、上海长征医院、复旦大学中山医院、广西肿瘤医院、中山大学生命科学院、华大基因、国家疾病控制中心等单位联合攻关，先通过深度测序技术首次获得了人正常肝脏、病毒性肝炎肝脏、肝硬化肝脏和人肝癌组织的microRNA组数据，了解到肝癌与正常肝脏microRNA的差别，通过4个独立的肝癌患者临床队列分析，发现人正常肝脏高丰度表达的microRNA-199在人肝癌中普遍性显著降低，并且microRNA-199的低表达与肝癌患者的生存期降低显著相关。进一步发现肝癌组织中组蛋白甲基化改变导致了microRNA-199表达降低，microRNA-199能够靶向抑制PAK4进而抑制下游的ERK信号通路，从而抑制了肝癌细胞的生长。通过肝靶向性腺相关病毒载体介导的microRNA-199基因治疗，显著延长了肝癌裸鼠生存期。由此证明microRNA-199是肝癌预防判断与治疗新的潜在靶标，为肝癌生物治疗提出了新方法。



该工作是面向我国重大疾病防治需求和医学界目前普遍重视的转化医学研究，在国家“十一五”重大专项以及国家自然基金委资助下，集基础研究、生物技术与临床标本和病人资料分析等多家单位和学科交叉合作的成果。有关专家认为，该工作揭示的正常与疾病肝脏microRNA组数据为后期进一步研究microRNA在肝脏生理和肝脏疾病中的作用奠定了基础。



肝癌治疗效果好不好，并不仅仅取决于医生的治疗方案，更多的因素也许仍在患者自身。第二军医大学免疫学研究所所长、医学免疫学国家重点实验室主任曹雪涛院士课题组及其合作者发现，人体内一种名为microRNA-199的基因起着至关重要的作用，它表达得越高，肝癌复发的概率就越低；基因表达得越低，肝癌复发的可能性就大增。  



科学家们的这一发现证明了临床中常常可以见到的病例，不同患者罹患同一种、同一期的肝癌，采用同一种治疗方案，他们的效果仍有可能大相径庭。中国科学家的这一创新性发现昨天刊登在《癌细胞》杂志（《Cancer  Cell》）上。  



课题组通过深度测序和生物信息技术，进行人正常肝脏、病毒性肝炎肝脏、肝硬化肝脏和人肝癌microRNA组学分析，发现microRNA-199基因表达对肝癌预后的影响，并证明microRNA-199能够靶向抑制促肝癌激酶分子PAK4，从而起到抑制肝癌生长的效果。这为肝癌的预防判断与生物治疗提供了新的潜在靶标。  



肝癌是危害我国人民健康的重大疾病，目前尚缺乏有效的治疗手段。此前的研究发现，microRNA与多种疾病包括癌症发生发展机制有关，对它的研究已经成为近年生物医学界的前沿热点。为探究在肝癌发生发展的过程中，哪些microRNA可能发挥了重要作用，国家“十一五”对曹雪涛课题组给予了重大资助。  



曹雪涛院士与博士生侯晋、林莉及周伟平教授等与清华大学医学院、浙江大学免疫所、上海东方肝胆外科医院、上海长征医院、复旦大学附属中山医院、广西肿瘤医院、中山大学生命科学院、华大基因、国家疾病控制中心等10家合作单位联合攻关，先通过深度测序技术，首次获得了人正常肝脏、病毒性肝炎肝脏、肝硬化肝脏和人肝癌组织的microRNA组数据，应用生物信息技术分析了肝癌与正常肝脏microRNA组的差别，发现人正常肝脏高丰度表达的microRNA199，在人肝癌中因为组蛋白甲基化改变而普遍性显著降低，进一步通过4个独立的肝癌患者临床队列分析证明，microRNA-199的低表达与肝癌患者的生存期降低显著相关。  



研究表明：microRNA-199能够靶向抑制PAK4进而抑制下游ERK信号通路从而抑制了肝癌细胞的生长，肝靶向性腺相关病毒载体介导的microRNA-199基因治疗能够显著延长肝癌裸鼠生存期。由此提出microRNA-199是肝癌预防判断与治疗新的潜在靶标，为肝癌生物治疗提出了新方法。