点击显示 收起
经典癌症研究认为，基因组缺失会导致失去抑癌基因，从而引发癌症，但是最新一项研究成果却指出这种基因组缺失引起的对邻近基因的连带效应，将导致癌细胞出现漏洞，成为癌症治疗的新方向。这一研究成果公布在Nature杂志上。
这项研究由哈佛医学院，Dana-Farber癌症研究所等处的研究人员完成，他们以多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)为研究对象，发现对于肿瘤代谢至关重要的一个基因的连带缺失（collateral deletion，生物通译）将有助于他们通过阻断另外一个基因，来杀死恶性细胞。 文章作者之一，MD安德森癌症研究所基因组医学系Florian Muller博士表示，“促发癌症的基因删除会导致抑癌基因的失效，因此目前为止不少研究都是朝着修复，或者重置这些失效基因功能，或者开启癌细胞中这些基因的活性方面努力的，但是并未取得可喜的结果。”
“乘客”问题（Passengers matter）——一种靶向治疗新方法
“这项研究中，我们发现了连带缺失（passenger deletions），即伴随着抑癌基因共同删除的基因，这种基因虽然不参与促发癌症，但是却可以作为识别治疗潜在靶标的起点”，Muller说。
研究人员通过敲除了两个染色体拷贝上的代谢基因ENO1，同时抑制了ENO2（定位在七号染色体）的功能，杀死胶质瘤细胞。这两个基因都用于编码烯醇化酶（enzyme enolase），后者能介导糖酵解的一个关键步骤，而这对于实体肿瘤中葡萄糖转变成能量十分重要。细胞能容忍ENO1和ENO2任何一个基因的缺失，但是当两个基因都缺失了，就会影响到细胞功能。
“这项研究揭示出多余基础基因的连带删除造成了漏洞，这将位识别潜在靶标，以及研发靶向治疗方法提出了一种新策略”，文章通讯作者Ronald DePinho说。
“我们在许多类型癌症的上百个基因中都发现了这些缺失，因此这项针对胶质母细胞瘤的研究也能应用到其它癌症的个性化治疗中去”
靶向肿瘤细胞中的功能丧失基因与目前更多更常见的靶向抑制活性致癌基因的分子靶向治疗方法恰恰相反。
发现ENO
DNA缺失会引起抑癌基因被删除，这是一个大事件，会影响到许多邻近的基因，“大多数代谢基因都是成双出现，此消彼长”，Muller说，研究人员认为这种缺失会由于必需基因的两个拷贝都被抑制，因而出现漏洞，为失活第二个基因，治疗癌症提供机会。
胶质母细胞瘤癌症基因组图谱（ The Cancer Genome Atlas）筛选到了大量的候选基因，比如ENO1，这个基因出现在包含几个候选抑癌基因的一条染色体上，胶质母细胞瘤中这条染色体五分之一被删除，其它类型癌症中也出现了缺失了现象。
哺乳动物所有组织类型中的烯醇化酶都是由ENO1编码的，而神经细胞和肌肉细胞中的则不是，前者是由ENO2编码，后者由ENO3编码。理论上，随着ENO1缺失，抑制了ENO2就能组织胶质母细胞瘤损伤正常的脑细胞，因为脑细胞还有两个拷贝。
（生物通：张迪）