时间仿佛回到四年前。
随着一种混合了
禽流感、猪流感和人流感三种病毒基因片断的A型流感病毒在全球的肆虐，达菲(Tamiflu)，这个装着淡黄色粉末、售价将近30元一粒的小小胶囊，再次变得神奇而珍贵。为了应对可能大规模暴发的流感，储备、研发、合作、仿制……达菲已经成为世界各国、各地区和罗氏公司之间卫生安全与利益碰撞的导火线。
截至2009年5月27日上午9时，世界卫生组织确认全球有47个国家和地区一共有12954例甲型H1N1流感确诊病例，其中包括死亡病例92例，中国大陆和香港一共有20例甲型H1N1确诊病例，台湾地区有7例。
流感全球肆虐，瑞士罗氏制药公司仍然没有放弃达菲的专利权，而有能力生产达菲仿制药的几家中国药企也只能按兵不动，这看似波澜不惊的平静背后却是暗流汹涌，一场围绕达菲的利益之战正悄然上演。
抗流感药供不应求
目前，正式上市的抗流感药物大体分为两类：M2离子通道阻断剂和NA抑
制剂。
临床上常用的离子通道阻断剂有两种药物：金刚烷胺(Amantadine)和金刚乙胺(Rimantadine)。“这两种药物在上世纪70-80年代就开始普遍使用，可抑制甲型流感病毒株的复制，但是因为流感病毒的高频率变异，近几年来耐药性毒株的比例呈明显上升的趋势。”北京大学医学部病原学专家彭宜红对时代周报记者解释道。
NA抑制剂，即神经氨酸酶抑制剂是通过选择性地抑制A、B型流感病毒的神经氨酸酶，使病毒难以释放，并促进已释放的病毒相互凝聚，继而死亡。临床上常用的神经氨酸酶抑制剂有扎那米韦（zanzmivir）和奥司他韦（Oseltamivir）两种药物，其中奥司他韦就是瑞士罗氏制药公司拥有专利的达菲，扎那米韦则是英国葛兰素—史克公司生产的喷雾式药剂乐感清（Relenza）。
经过美国疾控中心和世界卫生组织的推荐，在H5N1亚型高致病性禽流感和甲型H1N1流感
疫情暴发后，全世界都在抢购达菲。而罗氏对达菲的专利权到2016年才到期，此前罗氏（中国）有限公司新闻发言人明确表示“我们对达菲的确还拥有专利权”。
在中国获得罗氏授权生产达菲的只有上海医药集团和广东东阳光集团两家公司。广东东阳光集团制药研究院院长唐新发对时代周报记者表示，东阳光一直都在生产达菲作为战略储备，产量不大，但最近一段时间，根据政府的规划安排，达菲的产量一直在提高，目前“机器已经在满负荷地运转”，不过药品只作为储备还没有流向市场。
唐新发表示，达菲的生产是一个非常复杂的过程，东阳光是从原料莽草酸到成品达菲整个生产，如果一旦有疫情需要，东阳光可以根据政府的安排，通过其他方式，进一步提高达菲药品和原料的产能。
上海医药集团也表示，取得罗氏授权后，奥尔菲（上药集团版达菲）于2006年底开始正式销售，由于2006年未有大的流感暴发，奥尔菲的市场销售情况不是很好。为此，上药集团的奥尔菲流水线一直未全线投产。但随着甲型H1N1流感疫情的迅速发展，上药集团在5月1日之前完成了原料
采购和储备工作，并且已经向上海市政府交付了5000盒的储备量，上海市近期又追加1万盒奥尔菲采购量，现在上药集团已形成每月20万人份奥尔菲产能。
除了达菲，乐感清是另一种被世界卫生组织推荐的药品，2006年2月“乐感清”被国家食品药品监管局批准进行临床试验，但是目前没有在中国上市销售。英国葛兰素-史克公司中国区媒介经理徐筱坊对记者表示，会在全球范围内增加产量。
先声药业的乐感清仿制品在2006年获得葛兰素-史克公司授权，2008年10月获得国家食品药品监管局的临床批件，目前刚刚进入临床试验阶段，按照正常的进度，该种药物的临床试验要分三期进行，这样要获得国家局的审批要花上至少一年的时间。
专家指出，一旦流感大暴发，无论是罗氏公司还是葛兰素-史克公司都会主要供应本土需要，仅仅依靠两家获得授权的达菲企业有限的产能，很难满足中国的实际需要。
土、洋药企火线突击
达菲千金难求的局面，在当年禽流感全球暴发时曾经上演过。2005年后，为了不过分依赖
进口达菲，京、沪、穗三地科研机构强仿达菲。
2005年11月初，中科院上海药物所宣布成立“抗禽流感病毒（AIV）药物研究攻关协作组”。11月22日，中科院广州生物医药与健康研究院表示，抗流感药物仿创攻关小组成功合成了“奥司他韦”（罗氏达菲）和“扎那米韦”（葛兰素史克“乐感清”）两种抗流感药物，一旦获得许可，即可进行战略储备。随后该研究院已与广药集团签署合作协议。
更早在2004年，军事科学院毒物所就已成立由李松院士任组长的人用禽流感药物研制课题组，目前正在开展Ⅱ期临床试验。
与研制对应的是药厂的介入。
2006年，广州白云山制药股份有限公司曾向罗氏申请达菲的生产授权未果，当年其旗下的白云山制药总厂便宣布成功研制出达菲的仿制药—福泰，疫情一旦暴发，白云山可能会通过特许途径生产福泰。
白云山制药总厂经营部的一位负责人对时代周报记者表示，尽管疫情紧急，但目前白云山还没有获得批准生产福泰，“我们都想快一点开工，但什么时候批下来还不知道。”该人士表示，白云山已做好全部准备，原料也大量储备，一旦批准即可大规模生产，产量可达100-300万人份。
2009年5月初，军事医学科学院宣布拥有自主知识产权的“帕拉米韦”研制成功，同月15日，湖南有色金属控股集团有限公司与中国人民解放军军事医学科学院，签署战略合作协议和抗流感新药技术转让合同。“帕拉米韦”体外实验表明其对流感A、B型病毒神经氨酸酶的半数抑制浓度IC50值是达菲的1600倍，对多数流感病毒株具有很好的抑制作用。
时代周报记者致电湖南有色集团下属的凯铂生物药业有限公司，办公室的一位人士表示，目前还没有获准生产帕拉米韦，至于何时可能获批、产能如何、临床疗效如何一概“不便透露”。
据时代周报记者了解，除了中国人民解放军军事医学科学院、中国科学院广州生物医药与健康研究院、中国科学院上海药物研究所等科研单位，很多大型药企也都在积极投入研究，但是目前还没有获准生产的达菲仿制药生产面世。
几家制药企业都对时代周报记者表示，药厂已经做好准备，只等待政府的命令。如何平衡知识产权与公共健康之间的利益选择，则要考验中国政府的智慧和选择。
万事俱备 只差“毒种”
除了抗流感药，H1N1疫苗的生产也在紧张进行中。
尽管到目前为止，疫苗还从未在大流行性流感中发挥过主要的作用，但流行病学研究者仍认为，疫苗是控制包括甲型H1N1流感在内的大流行性流感病毒肆虐最有效方法之一。
据时代周报记者了解，赛诺菲?巴斯德、葛兰素-史克、诺华等各大跨国疫苗制造巨头和中国唯一的国际流感疫苗供应行动组(IVS)成员北京科兴生物制品有限公司，疫苗的生产准备工作已经完成，就等WHO（世卫组织）下达开始生产的指令。
然而，世界卫生组织的标准毒株培养工作并不顺利，由于实验室里的甲型 流感病毒生长缓慢，研究人员无法提取病毒“留种”，这导致疫苗生产厂商可能无法在７月中旬前生产出针对甲型H1N1流感病毒的疫苗，这一日期比之前的预计晚了近两个月。
从拿到毒株，到批量生产成疫苗，至少需要4—6个月。尽快缩短研发时间，也成为各巨头的一项重要工作。如诺华公司加紧尝试用细胞培养的方式研制H1N1疫苗，而不是传统的鸡胚培养法，尽管目前美国还不认可这种新方法。诺华首席执行官AndrinOswald说，用细胞替代鸡蛋实现流感疫苗的时间提早了1个月。
北京科兴生物总经理尹卫东表示，科兴的疫苗制备采用原型疫苗”工艺路线，以一株可能引起流感大流行的毒株为模型构建生产用毒株进行疫苗生产，而毒株变异后，只需要更换毒株，就可以按照既定的工艺和质量标准进行疫苗生产。
尹卫东还表示，新流行流感疫苗与季节性流感疫苗共用一条生产线，必要时，只要世卫组织“毒种”一到，就立即停产季节性流感疫苗，“一旦转而生产甲型H1N1流感疫苗，年生产能力在2000万-3000万支之间，可供1000万-1500万人使用。”
此外，中国生物技术集团下属的北京天坛生物近期也在加紧研发H1NI流感疫苗，该公司市场部经理苏锦锋说，北京产能不过两三千万只，国内其他疫苗生产企业的工艺都比较稳定，一旦获得毒株，肯定也会很快投入生产。
此前还有消息称，美国百特正在加紧和中国商谈，加速引入尚未进入中国的疫苗业务，美国疾控中心已向包括百特在内的一些专门的疫苗生产厂商提供病毒样本。目前，百特正与全球各国的卫生主管部门保持常规联络以根据进展应对。
但对于疫苗的效果，也有专家持怀疑态度。“这次甲型H1N1流感病毒，有6个基因片段来自猪流感，1个来自禽流感，1个来自人流感，这样引起全世界流感大暴发的组合病毒，还是史上第一次。”彭宜红对时代周报记者说，“但是这种病毒在多长的时间内会产生怎么样的变异，现在很难预测，所以疫苗的作用也有限，一旦病毒发生变异，现有的疫苗可能全部作废。这暴露了疫苗法的弊病：疫苗的研发和生产效率太低，跟不上流感病毒变异的速度。”
而药监局的一位
药学专家对时代周报记者表示，老年人、儿童或是身体虚弱的需要接种疫苗，其他健康人士都不推荐使用H1N1疫苗。
谁在疯狂炒作H1N1概念股
一切都来得猝不及防，但也并非全无征兆。
从墨西哥蔓延至数个国家的甲型H1N1流感疫情即是。在世界经济微弱复苏萌动的大背景下，当人们还在担心甲型流感病毒对刚刚有回暖迹象的全球经济带来新的危害之时，H1N1流感却给一些上市公司送来了“天上馅饼”。达安基因（002030.SZ）的心情正是如此。
完美的炒作
一份公告5个涨停。5月10日晚，达安基因发布提示性公告称，子公司已研制出两种甲型流感试剂盒。受消息刺激，达安基因的股价连拉5 个涨停板，从 11.30 元一路飙升至 18.19元的高位。直至被深交所强制停牌检查。
曾去达安基因实地调研的英大证券医药分析师宋文昭告诉时代周报记者，达安基因的上述产品仅仅是检测试剂，而且产量很小，仅供研究使用，对公司短期业绩实质性影响实在有限。他们调研回来后第二天股价就被拉高了，“真的没有想到。”
但老股民小胡想到了。有着十年炒股经验并在SARS期间稳赚了一把的小胡告诉时代周报记者，当时看了甲型H1N1流感疫情暴发的新闻就知道“机会来了”。擅长概念炒作，操作风格快进快出的小胡当时毫不犹豫地买进了达安基因。
待达安基因涨停后，小胡无比后悔，为什么没有多买点。
之后如小胡所料，媒体开始了铺天盖地的疫情报道。券商也不忘开始推波助澜。广发、国信和国元证券匆忙推出推荐评级的报告。报告都毫无例外地看好华生达救援生物公司的政府背景，预期达安基因的甲型H1N1流感试剂盒“很可能”会获得大量政府订单。
市场迅速形成共识：目前使用的检测手段比较缺乏，急需这类快速
检验试剂，而达安基因是目前唯一一家公告能生产这种试剂的上市公司。一个完美的炒作逻辑于是成型。
深圳民生证券总经理张志民认为，市场资金对这类题材的认同度比较高，因为疫情消息
曝光率高，容易形成一个印象，就是我们正在受到外来流感的威胁，理论上说，对相关的药物或者试剂有很大的需求。
几乎同时，因为生产“甲型H1N1流感”特效药原料的莱茵生物，在此带动下，连续涨停，与达安基因并称“甲型H1N1流感”概念双雄。
同时因为被爆炒的金宇集团似乎都有点“不好意思”，公告说，投资者致电询问我公司是否生产禽流感疫苗和甲型H1N1流感疫苗，为便于广大投资者了解公司真实情况，公司现予以公告说明：我公司并不生产上述两类流感疫苗。
游资是主力
在今年一季度大盘强劲反弹之下，达安基因的股价涨幅却微微落后于上证综指涨幅。这让在2008年底重仓持有的达安基因的基金伤透了心。在不少基金撤离之后， 益民创新优势基金、华夏中小板ETF、建信恒久价值等选择坚守的基金终于守到了云开日出。
自达安基因前10大流通股东唯一的 “小非”红塔创新投资减持后，机构也趁机减持。 根据深交所披露的信息显示，5月13日，达安基金前5名卖出席位中出现了一家机构专用席位，且卖出金额最大，为3255万元；次日，卖出金额最大的前5名席位中，又出现了机构专用席位，为857万元。
北京一基金公司研究员表示：“从交易情况看，达安基因的连续涨停主要是由于短线游资的推动，基本是纯粹的概念炒作，这种情况下，肯定有基金减仓，选择落袋为安。”
据悉，在此次炒作中趁机逃掉的还有去年折戟达安基因的明星阳光私募肖华。
资料显示，深国投—尚城于2008年2季度建仓达安基因134.71万股，直到今年1季度末持股不变，持股成本介于10-11元。深国投—尚城的掌舵人就是曾担任过博时基金经理的肖华。今年以来，达安基因累计涨幅超过200%，肖华持有的134.71万股该股现已解套。
时代周报记者查阅公开的交易信息显示，第一个涨停板期间，宁波解放南路这一著名的游资集中地就登上了买入金额最大的交易席位， 净买入金额达 2617 万元；5 月 12 日，买入金额最大的交易席位依然是光大证券宁波解放南路证券营业部， 净买入2612 万元；从5 月13 日开始，光大证券宁波解放南路证券营业部开始净卖出，13、14日两个交易日，净卖出共计约3217万元。
深交所发布的信息显示： 国信证券泰然九路营业部同时出现在 14 日净买入与净卖出前 5 大席位和 13 日净买入前5大席位；5月13、14日，达安基因换手率高达 23.83％、19.54％，游资炒作迹象明显。
“这些游资获利很大，至少涨一半没问题。”一私募人士告诉时代周报记者。
但也有业内人士分析，游资可能还算不上真正的幕后推手，因为从股价走势可以看出，明显有资金潜伏其中，该股在攀升到12元附近进行了一次洗盘，或许就在主力思索如何借势再度拉高之时，一场突如其来的流感病毒给主力资金制造了绝佳的机遇。
至于是否还有第二波炒作机会？联讯证券首席分析师曹卫东告诉时代周报记者，现在疫情已经有所控制，进一步炒作的空间已经很少，提醒投资者后市一定要注意风险。
但时代周报记者看到部分券商报告称，从目前甲型H1N1 在全球蔓延来看，实质上受益的个股仍值得关注，从历史经验看，新病毒的蔓延不是很快能抑制的，提醒
中药板块值得关注。
目前，停牌4天后，“甲型H1N1流感”概念双雄股之一的达安基因复牌后连续两天大跌。而它的“难兄难弟”莱茵生物，仍在停牌自查。
专访病原学专家彭宜红： 甲流疫苗 7月前难问世
“甲流也并非那么可怕，”北京大学医学部病原学专家、医学博士彭宜红接受时代周报记者采访时表示，应对甲流，不要在达菲一棵树上吊死。而且要开拓新的抗病毒思路，如针对宿主角度而不是病毒本身来抗病毒。
抗流药产能不足
时代周报：罗氏授权上海医药和广东东阳制药生产达菲，上海医药每个月的产量也就是20万-30万支，这样的产能能否满足需求？
彭宜红：这个我不好判断，因为并不清楚药物目前的储备情况。自从4月疫情出现后，卫生部已将此药列作战备性质的药物，不对外零售。理论上估计，如果疫情大规模暴发，这样的产能肯定无法满足需要。
但实际情况不是这么悲观，按现在的这种病毒的毒性来看，90%以上患者可以不药而愈，比如物理降温、补充水和电解质等，这样就减轻了很多用药需求的压力。
时代周报：世界卫生组织宣布，由于实验室里的甲型H1N1流感病毒生长缓慢，无法提取病毒“留种”，导致疫苗生产厂商可能无法在７月中旬前生产出针对甲型H1N1流感病毒的疫苗，这么长的生产周期，是否来得及应对未来可能的流感大暴发？
彭宜红：世卫组织有全球的流感病毒监测体系，以往季节性的流感病毒，需要各地监测站提供分离出的具有优势的主要毒株，进行筛选，这个过程需要几周的时间，然后交给主要几家企业进行生产，这个过程需要一个月以上。但是疫苗的研制是对过去的总结，不知道未来它能够有多大的作用，也做不到百分之百的疗效。而且一旦病毒发生大的变异，之前的疫苗可能全部无效。
别在达菲一棵树上吊死
时代周报：达菲及其仿制药是在流感病毒复制传播过程中哪个环节起到抗病毒作用？达菲在甲型H1N1流感面前是否有效？
彭宜红：现在主要有两种药，达菲是一种作用于神经氨酸酶的特异性抑制剂，可以抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而抑制流感病毒在人体内的传播以起到治疗流行性
感冒的作用。
乐感清又叫瑞乐沙，该产品为澳大利亚生物技术公司原研的一种抗禽流感药物，后许可给葛兰素-史克公司进行全球开发。作用机理类似达菲，它也不能预防流感大面积流行，只能通过降低流感发病的严重程度、减缓其传播速度而减轻流感的影响。
时代周报：军事医学科学院自主研制的“帕拉米韦”正在开展二期临床试验，据报道药效和耐药性明显优于达菲，如何看待中国的抗流感病毒药物研发生产情况？
彭宜红：帕拉米韦是一种以流感病毒表面糖蛋白神经氨酸酶为作用靶点的新型环戊烷类抗流感药物，在机制上并不新，和扎那米韦和奥司他韦一样也是神经氨酸酶抑制剂，帕拉米韦比达菲耐药性好可以理解，因为这是一个新药，还没有去临床应用。至于疗效，因为帕拉米韦还没有完成大规模的临床试验，它前期试验获得的很好的数据不能保证后期也会持续，需要大量的临床试验验证其疗效。
但是，自主研发，拥有完整的自主知识产权是很重要的，如果临床应用效果好，那么这个药就让我们多了一张抗流感的牌，可以不单纯依赖达菲，因为药物有时候也是一种战略物质。
研制抗流药新思路
时代周报：作为基础领域专家，你们对未来应对流感病毒，在药物研发上有怎样的思路？
彭宜红：目前对于流感病毒，包括禽流感病毒，世界卫生组织推荐的药物只有两类：主要是神经氨酸酶的抑制剂，就是达菲和乐感清，但没被世卫组织测试的药品，不能就认为没有疗效。
我们在试验时无意中发现病毒唑对H1N1病毒有很好的阳性结果，而且在抗击SARS期间，病毒唑也发挥过很好的治疗作用，其他一些抑制病毒RNA合成的药物或许也对H1N1病毒有效，不要在达菲一棵树上吊死。
自2000年以来，
学术界有一种新的抗病毒思路。以往是针对病毒本身的结构特点和基因变异进行药物设计，但是流感病毒频繁的变异，药物容易出现耐药性，很难有广谱效果。但是，如果从宿主角度去看，无论怎样的病毒入侵细胞，总会利用细胞本身一些高表达的信号传导途径作用于细胞，那么研究清楚这些信号传导机制，就能从宿主本身截断病毒复制传播的可能，而且，宿主细胞变异的可能性远远小于病毒的变异，这样，基于这种作用机制的药物就能够做到广谱，低耐药性。不过，宿主细胞的生化结构要远比病毒的结构复杂，目前还有很多机制没有研究清楚。
作者：
2009-6-9