点击显示 收起
伴随着中国65岁以上人口比例超过7%，标志着中国进入了老龄化社会。随之而来的各种老年病如AD等的发病率将大幅提高，中国社会不可避免地将直面老龄化的挑战，让老年人安享晚年是全社会的责任。尽管目前中国的医药市场中老年病药物比例还很低，但随着全民医保的实现，国家和社会对老年人群关注的提高，未来老年病用药市场无疑将成为极具增长活力的一个领域。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，以往称为早老性痴呆，是最常见的老年病之一。在绝大多数国家里，AD都是最常见的痴呆类型，高于血管性痴呆。目前全球约有AD患者3000万人，其中美国2006年统计其患病率达1.4%，而国内的流行病学显示，65岁以上人群中，AD的患病率为4.8%。随着老龄化的加剧，预计到2050年，我国患者将接近2000万。
目前国内AD药物市场地位与AD的高发病率并不相称，主要由于国内医生和群众对AD的认知度都比较低，尽管国外的研究显示，多数老年人群记忆认知与衰老没有直接关系，但很大一部分人都简单地认为，痴呆健忘是正常的衰老过程，低认知度直接导致了AD患者的低就诊率（23.3%），与此同时，低识别率也是阻碍AD药物市场发展的重要因素。随着就诊率和确诊率的提升，未来，国内AD药物市场将有显著的增长，有人预言，AD用药领域将成为下一个亟待开发的“金矿”。但现有的药物治疗方式疗效有限，并且很难逆转患者病情，到底是金矿还是泡沫？还看医药界能否开发出疗效更显著，能彻底逆转患者进行性认知障碍和记忆力减退的新药。
全球市场高速发展
尽管1906年阿尔茨海默病就已命名，但很长一段时间里，却没有一只专门针对该病的药物，长期以来，似乎只能采用脑复康、银杏叶制剂等脑细胞复活药物或抗氧化剂减缓病情。直到1993年FDA批准了日本盐野义研发的他克林（Tacrine）上市，标志着AD专业治疗药物市场的形成。到目前为止，获得FDA批准的药物总共有5只（见表1），此外，在其他国家上市的AD药物还有数只，其中包括我国自主研制的石杉碱甲。
由于安全性的原因，他克林上市后并未能引起大家的关注；1997年，多奈哌齐在美国上市，2003年销售额达到12.15亿美元，率先成为“重磅炸弹”级品种，此后上市的卡巴拉汀和美金刚也取得了不错的销售业绩，根据IMS和相关制药公司的财务报表统计，2008年，全球AD专利药物销售总额达到62.29亿美元，较2007年增长12.5%（见图1），是同期全球医药市场增长率的2倍。随着社会老龄化的加剧、发展中国家对AD认知度的提高以及未来新药的陆续上市，AD用药领域市场将保持10%～15%的增速，预计到2020年，全球AD药物市场将达到200亿美元。
药物美联社近期的一篇报道称，如果AD的治疗不能取得突破，2020年美国AD患者将增加到2000万。AD的治疗已经不只是一个医学问题，甚至成为了一个困扰全球的社会问题。目前AD的治疗往往只能采用早发现、早控制的方式，但就诊率低和识别率不高使得多数患者确诊疾病时，都已经错过了最佳治疗阶段，单纯控制意义相对有限，而逆转则几乎不能达到，在研的AD新药如果能突破不能逆转病程的局限，将会给医药市场带来一座巨大的“金矿”。因此，我们将目光转向一些处于临床研究阶段的AD新药。
期待新药出现
根据pharmaprojects相关数据，目前全球范围内处于临床研究阶段的治疗AD药物超过100只，目前AD用药开发主要着眼于3个方向：开展现有产品的剂型优化、筛选现有药物作用机理的新型产品和寻找新的作用靶点。
现有产品的剂型优化。AD最大的特点就是健忘，让病人自己记住每天多次服药很不现实，而通过患者家属也并不方便，因此，尽量减少用药次数能大幅度提高用药的顺应性。目前，AD药物三大畅销品种——多奈哌齐、卡巴拉汀和美金刚都在剂型上进行了优化。
诺华的艾斯能透皮贴剂于2007年获准上市，与普通卡巴拉汀制剂相比，只需每日用药1次，且有效降低消化道反应。Forest公司的美金刚缓释片已经进入Ⅲ期临床，用药次数从每日２次调整为１日１次。多奈哌齐本身只需每日１次，但卫材公司已经开展长效多奈哌齐的临床试验，临床试验显示，患者用药１次可以持续起效1～2周。长效制剂的引入，将给AD患者带来极大的便利。
现有作用机理的新品筛选。在研的以抑制乙酰胆碱酯酶或者NMDA受体为靶点的AD用药并不多，RS-1259是日本第一三共开发的乙酰胆碱酯酶抑制剂，目前正在开展AD的Ⅰ期临床试验，由于该药同时具有轻度的阻断5-HT再摄取的作用，故对于情绪不佳的老年患者效果很好。
EVT-101是罗氏公司研制的NMDA受体阻滞剂，它改善了此类药物的主要不良反应，此外，还具有抗帕金森症作用，目前正处于Ⅰ期临床。Dimebolin则是一只非常值得关注的新药，由于临床研究发现乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体阻滞剂美金刚联合使用具有协同作用，耐受性良好，无严重不良反应，而Dimebolin则是首只能同时阻断乙酰胆碱酯酶和NMDA受体的药物，辉瑞于2008年斥资7.25亿美元获得了该药的许可权，目前已经进入Ⅲ期临床。
寻找新的作用机理。β淀粉样蛋白抑制剂是最受关注的研究方向，目前已经有多只此类药物进入临床研究。礼来和依兰公司联合开发的抗淀粉样蛋白—β单克隆抗体制剂Solanezumab以及惠氏和依兰公司联合开发的同类药物bapineuzumab均已经进入Ⅲ期临床，该类药物可以清除大脑表面聚集的β淀粉样蛋白，彻底阻断该蛋白对于患者记忆认知功能的影响。
此外，通过抑制分泌酶也能起到同样的作用。研究发现，β-分泌酶和γ-分泌酶是形成老年斑的物质β淀粉样蛋白的限速酶，因此，分泌酶抑制剂可能具有逆转AD症状的潜力。作为该类药物的代表产品，美国CoMentis的β-分泌酶抑制剂CTS-21166仅进入Ⅰ期临床就已高达7.6亿美元的价格转让给日本安斯泰来公司。礼来和依兰公司联合开发的γ-分泌酶抑制剂Semagacestat（lY-450139）即将于2012年完成Ⅲ期临床试验。
氧化自由基被认为参与AD脑细胞的死亡过程，自由基引起β-淀粉样蛋白沉积，与细胞膜产生反应，导致细胞内氧化过程，造成自由基释放。北美临床试验证明，自由基清除剂EGb-761对于AD痴呆患者的认知功能有明确的改善作用，作用优于他克林。EGb-761是一种银杏叶提取物，目前已处于Ⅲ期临床。
Tau蛋白是目前AD研究较为深入的另一个方向，研究认为，神经细胞内的神经元纤维缠结是形成老年斑的核心因素，而恰恰是Tau蛋白的异常磷酸化及糖基化，是导致神经元纤维缠结的原因。目前，此类药物大多数还处于临床前研究阶段，其中NP-12是由西班牙一家公司开发的AD用药，已进入Ⅱ期临床，该药就是通过GSK3影响Tau蛋白的过度磷酸化从而起到消除老年斑的效果。
由于AD本就是一个机制不确切的疾病，因此，新药研究方向也没有定路，除了以上机理，还有一些药物分别作用于多巴胺受体、AMDA受体、GABA受体、5-HT受体和尼古丁受体等等。我们相信，以上这些新机理一定会出现可以逆转病情的药物，将会带来巨大的经济效益和社会效益。