摘 要 目的：通过检测多索茶碱(Dox)在大鼠体内的血药浓度，分析红霉素对Dox药代动力学参数的影响。方法：用微量取血及反相高效液相色谱法(RP-HPLC)检测Dox的血药浓度，数据用“3P87”程序计算机处理。结果：红霉素使Dox吸收时间缩短，峰浓度略有下降，曲线下面积减小，对其消除过程基本无影响。结论：两药联用时，红霉素不增加多索茶碱的毒性，仅轻微影响其药效，而对Dox的代谢过程影响不大。
关键词：多索茶碱 红霉素 药代动力学 反相高效液相色谱
多索茶碱(doxophylline, Dox)是一种新型黄嘌呤类抗支气管痉挛药，比传统药物茶碱和氨茶碱疗效高且毒性低，治疗气喘和慢性阻塞性肺病，效果是氨茶碱的10～15倍，且对中枢神经系统和胃肠等无影响，也不影响心功能［1～4］。临床上，红霉素常与茶碱类药物合用，治疗合并感染的支气管肺疾患。据报道，红霉素能抑制茶碱的代谢消除，使其产生毒性［5，6］。Dox与茶碱是同类作用药物，但结构略有不同。研究红霉素对Dox药代动力学参数的影响，可为此药物的临床应用提供理论依据。
1 材料与方法
1.1 实验材料
1.1.1 药品：受试物：Dox片剂(200 mg/片)，标准品纯度99.9%，浙江新昌制药股份有限公司提供，批号951025。红霉素片剂(12.5万U／片)，
中国医科大学制药厂提供，批号960318。内标物：茶碱标准品，纯度99.9%，山东新华制药厂提供，批号95121775。
1.1.2 试剂：甲醇，为北京化工厂产品，色谱纯；氯仿、异丙醇均为沈阳试剂厂产品，分析纯。
1.1.3 仪器：高效液相色谱仪为美国 Millipore
Waters公司产品(包括Model 490 检测器，Midel 510 高压泵，Waters 740 数据处理机，U 6 k进样器等)。
1.2 检测条件
Spherisorb C18 5 μm (250 mm×4.6 mm, ID)色谱柱，ResolveTM
C18(5.0 mm×4.6 mm, D)预柱，流动相为甲醇和水(9∶11 v/v)，用前经滤膜过滤和超声波除气处理。流速1.0
ml/min；检测波长 273 nm，满格感量0.04 AUFS，柱压3 000 Psi。
1.3 标准曲线的制备
用甲醇配制Dox浓度分别为2.5，5，10，20，30，40 μg/ml的标准液。配制茶碱浓度47 μg/ml溶液作为内标液。吸取Dox标准液40
μl，内标液10 μl，挥发干，加入无药血清40 μl，配成Dox分别为2.5，5，10，20，30，40 μg/ml的血清标准液。加入萃取液(氯仿：异丙醇
v/v＝1∶1)1.4 ml，旋涡混合1 min， 3 000 r/min离心10 min。吸取上清液1.0 ml于40 ℃水浴中蒸干。残渣用0.1
ml甲醇溶解，进样10 μl。重复测定 3 次取其均值，以内标法绘制标准曲线。计算回归方程和相关系数。多次实验(n＝5)，测定回收率及精密度。
1.4 动物分组及处理
8只大鼠，雌雄兼用，体重(230±10)g，由中国医科大学实验动物部提供。动物在实验室饲养3 d后开始实验。给药前禁食12 h，每只动物分别给予Dox(水溶液14.8
mg/ml,ig) 74 mg/kg。大鼠乙醚麻醉后，在给药前及给药后0.083，0.25，0.5，1，2，3，5，7，9 h鼠尾取血0.1
ml于EP管中，迅速置于4 ℃冰箱中保存待测。
2 d后给红霉素，按50 000 U/kg ig 浓度为10 000 U/ml红霉素葡萄糖水溶液(现配)，q 8 h,持续10
d。于第10日晚禁食12 h，次日给Dox，采血时间及方法同上。
1.5 数据处理
应用“3 P 87”程序计算机处理血药浓度数据，通过权重分析选择最佳房室模型，计算出给红霉素前后Dox药代动力学参数，进行比较。
2 结果
2.1 Dox血清标准曲线见图1。
图1 血清标准曲线
Figure 1 Standard curve of serum
其直线回归方程为：Y＝0.0106＋0.0489X, r＝0.998。回收率为96.9%～103.3%，日内日间变异(CV%)＜
3 %。
2.2 药代动力学参数结果
8只大鼠用红霉素前后Dox药代动力学参数变化见表1。与单用Dox组比较，参数Ke， T1/2Ke变化不大，吸收相参数略有变化，峰浓度下降，AUC减低。说明红霉素对Dox吸收过程有影响，对其消除相影响不大。
表1 Dox给红霉素前后药代动力学参数的比较
Table 1 The comparison of Dox pharmacokinetic parameters without/after erythromycin
ig
3 讨论
红霉素是常用的口服抗菌素，临床上常与茶碱合用，据报道，红霉素可抑制茶碱类药物的代谢消除，使其血药浓度升高，产生毒性。所以，临床用药常需监测血中茶碱浓度。二者合并用药5
d对氨茶碱药代动力学参数有影响，用药10 d则影响显著［5］。其机理是红霉素能抑制使茶碱代谢消除的肝药酶。
本实验红霉素用药 10 d，不仅红霉素达到了稳态血药浓度，且到了能够抑制肝药酶的时间长度，但对Dox的消除过程影响不明显，提示Dox与红霉素合用没有与氨茶碱等类似的影响。另外，红霉素用药后，Dox的达峰时间略有改变，Ctp稍有降低，AUC亦下降，这可能是由于红霉素特殊的胃动力作用。Dox副作用较茶碱小，其血药浓度易于控制在安全水平，与红霉素合用时又没有明显的血药浓度的增加，因此应用于临床比茶碱具有更好的安全性和适用范围。
李丽（中国医科大学实验技术中心一部）
马建忠（基础医学院数学教研室）
李丽（中国医科大学基础医学院药理学教研室，沈阳 110001）
詹丽芬（中国医科大学基础医学院药理学教研室，沈阳 110001）
赫梅生（中国医科大学基础医学院药理学教研室，沈阳 110001）
张玉芝（中国医科大学基础医学院药理学教研室，沈阳 110001）
马建忠（中国医科大学基础医学院药理学教研室，沈阳 110001）
参考文献
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