摘 要:以1-(2 ,4-二氯苯基)-2-咪唑乙醇和42苯巯基氯苄为反应中间体,采用相转移催化法合成硝酸芬替康唑,目标物的结构经元素分析、IR、1H2NMR 及MS 等确证,总收率为56.5 %。与文献方法相比操作简便、条件温和,成本较低,收率稳定,更适于工业化生产。
关键词:硝酸芬替康唑;相转移催化;抗
真菌药;工艺改进
硝酸芬替康唑(fenticonazole nit rate ,1) 化学名为1-[2-(2 ,4-二氯苯基)-2-[ [ 4-(苯硫代) 苯基]甲氧基]乙基]21 H2咪唑硝酸盐,是意大利Rocordati 公司研制开发的局部抗真菌药,用于手足癣、体股癣、花斑糠疹及念珠菌感染等症的治疗。该药于1987 年首次在意大利上市,尔后,在英国、德国、澳大利亚、法国、韩国等国上市,剂型有霜剂、溶液剂、气雾剂及软明胶阴道栓剂等。本品的抗菌谱广,对皮肤真菌、酵母菌和引起皮肤真菌病的其他真菌均有效,在低浓度时有抑菌作用,高浓度时有杀菌作用,已被收载于英国药典(BP1998) ,具有广阔的
临床应用前景[1 - 3 ] 。文献[4 - 5 ]报道芬替康唑的合成分别以六甲基磷酰三胺、二甲基亚砜为溶剂,氢化钠为反应物,在无水、无氧条件下操作,所得芬替康唑用硅胶柱分离纯化后再成盐制得1 ,收率分别为25 %和70 %。文献[ 6 ]以二甲基亚砜为溶剂,氢化钠为反应物,其操作方法类似文献[4 - 5 ] ,只是反应时间及后处理方法等有些差别,收率为40 %。上述方法中所用溶剂价格昂贵,干燥剂氢化钙在空气中易自燃,遇水易发生爆炸,操作危险性较大,所用溶剂需绝对无水,且要在惰性气体保护下完成;硅胶柱分离提纯方法只适于小量产物,吸附多,损失大,不适于规模化生产;所得产物芬替康唑提纯后再制备硝酸芬替康唑,操作繁琐。本实验以甲苯、水为溶剂,四丁基氯化铵为催化剂,在氢氧化钠存在下,两种中间体42苯巯基氯苄(2)和1-(2 ,4-二氯苯基)-2-咪唑乙醇(3) 进行相转移催化反应,不需要无氧操作,无需分离出芬替康唑再制备硝酸芬替康唑,操作简便、条件温和、成本较低、收率稳定,适于工业化生产。
熔点采用X - 4 数字显示显微熔点测定仪测定,温度未经校正。核磁共振氢谱用ARX - 400核磁共振仪测定, TMS 为内标。质谱采用ZAB2HS 型质谱仪测定。红外光谱用Nicolet 5DXB 型傅立叶变换红外光谱仪测定, KBr 压片。元素分析用Elementar Vario EL 元素分析仪测定。所用试剂均为国产市售分析纯或化学纯。
4-苯巯基氯苄(2) 的制备:参照文献[ 6 ]方法,以苯硫酚和对氯苯甲酸等为原料,经缩合、还原、氯化反应完成,所得产物减压蒸馏,收集170～174 ℃/ 0.66 kPa馏分(文献[ 6 ] :bp 140～145 ℃/26.6 Pa) ,3 步反应总收率53.3 %(以苯硫酚计) 。硝酸芬替康唑(1) 的制备:在200 mL 三颈瓶中,加入60 mL甲苯、20 mL水、310 g(75 mmol) 氢氧化钠、4 mL 质量分数为50 %的四丁基氯化铵水溶液、11.6 g(45 mmol) 化合物3 ,慢慢升温至80 ℃,搅拌下滴入10.6 g ( 45 mmol ) 化合物2 , 约10 min ,加毕,恒温搅拌4 h。冷却。加入100 mL乙醚,分出水层,用乙醚(75 mL ×2) 萃取水层,合并有机相,水洗至中性,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液在室温搅拌下慢慢滴入3 mL 浓硝酸,析出固体,抽滤,水洗、乙醚洗,活性炭脱色,用体积分数为95 %(φ) 乙醇的重结晶, 减压干燥, 得白色晶体113.3 g ,收率56.5 %,mp 13510 ～ 13610 ℃(文献[5 ] :mp 136 ℃) 。元素分析C24H21Cl2N3O4S ,计算值( %) :C 55.61 , H 4.08 ,N 8.14 ;实测值( %) : C55.47 ,H 4.07 , N 8.18。IR ( KBr)σ: 3082、3062、2725、1535 ～ 1605、1410、1285 ～ 1325、1085、900、830、800 cm- 1 。1H2NMR(CDCl3)δ:4.23～4.45 (m ,2H ,CH2O) 、4150 (m ,2H ,CH2 ) 、5.09 ( t ,1H ,CH) 、7.05～7.43 (m ,14H , Ph) 、9.23 ( s ,1H ,N = CHN) 、15.79 (s ,1H ,N+ H) 。MS(EI) m/ z :455[M] + 、257、230、214、199 (基峰) 、184、111、82。
相转移催化法所用试剂价廉易得,合成成本大大降低,此方法操作方便,对设备无特殊要求,更适于规模化生产。相转移催化剂四丁基氯化铵或许不是惟一可用的催化剂,尚待进一步研究。
此方法无需分出纯品芬替康唑,可直接进行成盐反应,所得粗品经95 %(φ) 乙醇重结晶,即可收到满意效果。
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