我国自上世纪80年代开始研制巴布膏剂以来，已有20余个巴布膏剂产品获准上市或正处于药品注册申请的不同阶段——可以说，十余年来，我国在该剂型上取得了一定发展。但是，有关专家对我国巴布膏剂的发展并不表示乐观：“目前我国巴布膏剂产品尤其是
中药巴布膏剂在外观、黏附性、赋形性等方面与国外产品存在明显差距，生产工艺和生产设备不够完善、性能优良的辅料缺乏等因素制约了国内巴布膏剂的发展。”日前，记者就巴布膏剂产品研发中存在的一些技术问题采访了沈阳药科大学药剂系徐晖副教授。
问：巴布膏剂现已成为新型
制剂研发的一个热点，在选择这一剂型进行研发时需要明确哪些问题？
答：首先了解一下巴布膏剂的优势与劣势，有助于确定是否选择该剂型。
巴布膏剂具有贴敷舒适、载药量大、生产无“三废”（完全避免使用有机溶剂）、适用范围广、对皮肤刺激性小、方便用药及作用持久等优点，因而被认为极具市场潜力的新型制剂。目前巴布膏剂主要用于局部疼痛、炎症等的治疗，也被用于儿童物理降温，以及
化妆品等。
但是，巴布膏剂自身存在明显的缺陷，即使经过了几十年的研究和应用，有些问题始终未能得到很好地解决。研发人员和企业普遍认为，巴布膏剂是一个制剂技术平台，理想情况下应适用于任何一种活性成分，然而遗憾的是，从近年来的研究结果看，活性成分的加入对巴布膏剂尤其是中药巴布膏剂的性能影响非常显著。这种影响的原因主要在于巴布膏剂一般含药量大，以药材粉末或提取物为活性成分时，最多可占到膏体重量的40%。这些活性成分的理化性质，包括粉末的粒度及其分布、物理状态、黏性、亲水性和亲油性、溶解性、挥发性等差别也很大。
另外，由于巴布膏剂需多种辅料，因此处方设计、筛选的难度大。其膏体内的水分、保湿剂还会在贴敷过程中挥发或经皮肤吸收，长时间维持适宜的黏附性较困难，因此目前一些产品还额外提供了“加强贴”等。与硬橡胶膏或贴剂相比，巴布膏剂的生产成本相对较高。所以，在开展巴布膏剂研发前需要慎重考虑。贴敷舒适、载药量大、生产无“三废”、适宜的黏附性是最重点考虑的方面。由于中药贴膏一般含药量较大，采用该剂型比较合适。而剂量较低、纯度高的化学药物或从中药中提取的有效成分，则采用轻、薄、透气、黏附性好的贴剂更理想。
问：传统巴布膏剂有膏体残留、污染衣物的问题，有什么途径可有效解决这一质量问题？
答：巴布膏剂的基质主要由水溶性聚合物材料组成，如果采用非交联的基质，环境湿度过高，易导致膏剂吸潮，使膏体变稀、溢出。这种情况也常出现于皮肤分泌液较多的时候，揭下药贴时往往有基质残留，易污染衣物。
目前，通过交联组分即高价金属离子与水溶性聚合物，如聚丙烯酸、羧甲基纤维素等形成交联网络结构，可极大地提高巴布膏基质的内聚强度，避免膏体出现剥落、冷流等现象，从而解决膏体残留和污染衣物等问题。特别是以水提取物为活性成分时，制备成交联巴布膏剂更理想。目前国外的巴布膏剂多为交联巴布膏剂。
问：在选择基质成分，特别是交联巴布膏剂的辅料时需要注意些什么？
答：巴布膏剂的处方组成比一般的贴剂或者硬橡胶膏剂复杂得多。如双氯芬酸钠巴布膏的辅料就包括了二氧化钛、山梨醇、聚维酮、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、丙二醇、高岭土、酒石酸、明胶、甘氨酸铝、乙二胺四乙酸二钠、羟苯甲酯、羟苯丙酯、芳香剂、1,3-丁二醇、纯水等。这些增黏（稠）剂、填充剂、保湿剂、成膜剂、抑菌剂、交联剂、交联调节剂，以及水、乳化剂、芳香剂等对膏剂的含水量、生物利用度、舒适性及透气性等具有主导作用。在筛选处方时，应综合考虑对主药呈惰性、与皮肤有良好的黏附性、无刺激性、成型性和保湿性好、pH值适宜等因素。
凝胶骨架成分和交联剂是现代交联型巴布膏剂中最关键和必不可少的材料。凝胶骨架成分绝大多数采用丙烯酸聚合物。聚丙烯酸/钠与高价金属离子的交联作用可以为基质提高内聚强度。聚合物的分子量对成型后基质的性质有显著影响，分子量大则基质刚性强、黏附性差，而分子量过小则基质过软、易糊化、黏附性好。一般建议用不同分子量的聚合物配合使用。另外，单纯使用丙烯酸聚合物往往无法获得理想的黏着性，因此还需要添加适当的增黏/稠剂，如明胶、聚乙烯醇、聚维酮和羧甲纤维素钠等，以增加膏体的稠度，避免在涂布过程中膏体溢出或布面漏膏，改善巴布膏剂的黏着力。对于交联剂，理论上Ca2+、Zn2+、Al3+等高价金属离子均具有交联作用，但最常用的交联剂是铝盐。目前国外的巴布膏剂产品几乎全部采用甘氨酸铝作交联剂。与常用的无机铝盐相比，以甘氨酸铝作为交联剂的膏体更柔软，黏附性也更佳。
问：如何调控影响交联型巴布膏剂制备工艺的主要因素？
答：交联对巴布膏剂的制备工艺及最终产品的性能有重要影响。在涂布巴布膏剂时，膏体需要有一定的稠度，如膏体稠度小则可能透背衬。涂布工艺需在黏度适宜时进行，否则可能由于涂布不及时或交联反应速率过大使膏体丧失流动性，导致无法涂布。而产品的黏着力和基质的内聚强度是相互矛盾的两个方面：交联剂含量低则基质的内聚强度低、黏附性好；交联剂含量高则基质的内聚强度高，但黏附性差。另外，pH值对交联速度也有一定影响。
为了满足工艺要求和获得适宜的性能，需要注意以下几个方面：一是可以通过增减螯合剂的用量来调节交联速度，使形成凝胶的时间与生产工艺相适应，确保充足的时间进行涂布，而且在较短的时间内达到适宜的强度；二是调节适宜的pH值，并满足皮肤耐受性的要求，一般在偏酸性条件下交联速度更快；三是避免用加热干燥成型工艺，因为交联是化学反应过程而不是水分蒸发的物理干燥过程，目前有些文献中采用加热干燥成型，但这样会导致制剂丧失含水量大的特点；四是制备完成的产品的黏着力并不能完全代表最终产品在使用时的黏着力，其交联过程可能持续很长一段时间。
问：为什么说释放度试验是重要的质控手段，如何进行？
答：巴布膏剂对皮肤的良好黏附性和适当的赋形性是首要考虑的问题。巴布膏剂的释放度试验是保证产品质量均一性的重要质量控制手段。然而，建立巴布膏剂的体外释放度试验方法时面临很大的困难，原因在于巴布膏剂基质中水溶性材料的影响，释放介质被吸收进入基质内引起基质体积显著胀大，导致活性成分的释放过快。因此，《中国药典》中常规的贴剂释放度试验法（网碟法）对于巴布膏剂而言不够理想。释放度研究可以采用与《欧洲药典》中规定的用于透皮贴剂释放度测试的浸出池类似的装置，即将巴布膏剂夹在不锈钢和硅橡胶O-型圈之间，用螺栓固定后，可将整个装置放置在溶出杯内，用标准的溶出度试验仪（桨法）进行考察。释放度试验的关键是选择适宜的介质（适当的离子强度），以抑制基质吸水胀大。用人工汗液作释放介质，适当调节释放介质的离子浓度、介质的容积和与介质接触的释放面积，可保证释放度试验的重现性良好。 □本报记者 马艳红
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