一种新型的多激酶抑制剂

          在本届ASH会议上,  Donald等报告,一种新型的多激酶抑制剂MK-0457抑制了T315I  BCR-ABL突变慢性髓性白血病(CML)与急性淋巴细胞白血病(ALL)患者的BCR-ABL激酶活性。

          MK-0457  (VX-680)是一种小分子Aurora激酶A、B及C,FLT3和JAK-2抑制物,具有广谱的临床前抗肿瘤活性。T315I  BCR-ABL激酶突变导致CML和ALL患者对伊马替尼、达莎替尼和尼罗替尼的高度耐药。

          MK-0457对复发血液系统恶性肿瘤的I期临床研究正在进行中。该研究中,15例患者(11例检测出BCR-ABL  T315I突变)接受MK-0457治疗,剂量为8、12、16、20、24、28和32  mg/(m2·h),每2~3周接受5天静注。对用药剂量超过12  mg/(m2·h)的患者外周血进行生物学标记研究。在第一周期输注开始和结束时留取标本。

          结果显示,MK-0457具有抑制T315I突变CML和ALL患者BCR-ABL的能力。随着MK-0457在血浆的暴露,BCR-ABL的活性逐渐减低。在给药小于20  mg/(m2·h)时,MK-0457在血浆的暴露不超过1  μmol,未发现BCR-ABL抑制。血浆MK-0457大于1  μmol时可抑制BCR-ABL;当给药剂量为24  mg/(m2·h)时,BCR-ABL显著减少,1例患者BCR-ABL低于最低检出量。