肿瘤严重威胁人类的健康与生命，对肿瘤的治疗是医药科学面临的重大课题。日前，在中国工程院医药卫生学部和中国抗癌协会抗癌药物专业委员会、中国药理学会肿瘤药理专业委员会联合举办的“2007医学前沿论坛暨第十届全国肿瘤药理与化疗
学术会议”上，来自国内外的专家就近年来肿瘤药理及
临床化疗领域的新进展、新动向进行了交流与探讨，内容涉及肿瘤相关基因靶点的研究、抗肿瘤药物的筛选、抗肿瘤药物的资源开发、综合治疗及靶向治疗、放射治疗的进展等。尤其是来自国内的6位院士以“创新”为核心内容的精彩的大会报告更是深深吸引住了300余位参会人员。
■实践求新
孙燕院士：临床疗效提高源自不断创新
除了那些相对比较局限、分化较好、较少转移的皮肤癌、子宫颈癌和早期
乳腺癌外，近50年来，许多原先被视为不治之症的恶性程度高、未分化或低分化的肿瘤和一些在明确诊断时就属于全身性的肿瘤也获得了临床治愈。对此，中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院教授孙燕表示，这在很大程度上得益于临床不断地创新，特别是近代在肿瘤内科的治疗中应用的里程碑式的新药，包括抗叶酸
制剂、氮芥、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、阿霉素、顺铂、他莫昔芬、紫杉类、拓扑异构酶抑制剂和靶向治疗药物。
半个世纪以来一直战斗在肿瘤治疗研究领域的孙燕深知创新对于提高疗效的意义。据他介绍，上个世纪80年代以来，我国在治疗白血病方面连续取得诱导分化的维甲酸和诱导凋亡的亚砷酸两个重大成果，提高了全球白血病治疗的水平，在开发国际常用药物紫杉醇、多西紫杉醇、草酸铂等方面也取得了一定成绩。近年来，抗新生血管药物恩度的研究和人参提取物Rg3、莪术提取物榄香烯、薏仁米提取物康莱特等的研究都获得了一定成功。这都说明在临床肿瘤学领域，不断地在实践中进行创新性治疗至关重要。
孙燕介绍，近年来针对有些肿瘤的生物治疗和基因治疗研究亦取得了积极进展。1998～2000年两种单克隆抗体进入了临床——针对肿瘤细胞核内Her2基因过度表达从而使细胞膜p185增多而设计的曲妥珠单抗，和适用于B细胞淋巴瘤的抗CD20蛋白的利妥昔单抗。迈入新世纪之后，相关研究更是取得了令人鼓舞的成果，abl和t-k酪氨酸激酶的抑制剂伊马替尼对慢性粒细胞白血病和胃肠基质细胞瘤，以及EGFR抑制剂吉非替尼和西妥昔单抗对非小细胞
肺癌、大肠癌和头颈部癌均取得疗效。此外，一些针对内科治疗新靶点的药物，如阻断肿瘤新生血管内皮细胞生长因子（VEGF）的药物（贝伐单抗、血管内皮抑素）、针对表皮生长因子受体（EGFR）及VEGF的多靶点药物（索拉芬尼、Sutent、Zactima）等都显示出独特的疗效。
“虽然国际上频频发生的药物召回事件充分说明了任何一点创新都有着巨大的风险，但我们不能因此而裹足不前，死守仿制药的阵地。制药大国的崛起离不开创新。”在报告幻灯片的尾页，孙燕院士写出的这样一段话令人警醒：制服肿瘤是一个漫长而艰苦的过程，没有创新，解决肿瘤问题几乎不可想像，保守没有出路，只有创新才能拯救生命。
■观念革新
陆士新院士：治疗应逐渐由细胞毒往靶向转变
在肿瘤的临床治疗中，内科治疗的地位非常重要，一直是最活跃的研究领域之一。目前，肿瘤内科治疗的一个明显趋向是从细胞毒治疗向靶向治疗过渡。中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤研究所教授陆士新提醒大家要重视这个观念的转变，以取得最佳的临床治疗效果。
传统的化学治疗药物为细胞毒药物，它们着眼于肿瘤细胞的增殖，把增殖过程中必要的物质作为靶点，如针对肿瘤细胞
DNA的5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、环磷酰胺，针对RNA的多柔比星、放线菌素D，针对蛋白质的左旋门冬酰胺酶，针对微管蛋白的长春新碱、长春瑞滨等。虽然这些细胞毒药物在肿瘤的临床治疗中发挥了重要作用，但也存在治疗窗窄、毒性大、疗效不能预测的缺点。
近十几年来，随着分子生物学研究的飞速发展，对肿瘤癌变机制的研究取得了巨大的进步，从而为肿瘤的靶向治疗提供了有利基础，并由此开发出一系列非细胞毒靶向治疗药物，如EGFR阻断剂易瑞沙(Iressa、Gefitinib、ZD1839)、Tarceva(erlotinib)、C225(Cetuximab)，抗肿瘤血管生成受体抑制剂Avastin(Bevacizumab)，单克隆抗体(针对某些特定细胞标志物)美罗华
(Mabthera、rituximab)、赫赛汀(Herceptin)及抗肿瘤疫苗和基因治疗药物等。
那么，传统的细胞毒治疗是否就此告别历史舞台呢？陆士新认为并非如此。靶向药物治疗也存在许多没有解决的科学问题，如药物如何联合？强强联合是否会提高疗效？联合治疗的时间及序贯情况如何？靶向药物治疗长期应用的副作用如何？这都要深入研究。不是说出来一个靶向药物后，就把临床上所有的问题都解决了。
他强调，目前临床上还是要采取以细胞毒治疗为主，配合靶向治疗的方案。治疗观念和行为的转变不能一蹴而就，也要有个过程。世界卫生组织提出把肿瘤当成如
高血压、
糖尿病一样的慢性病的观点，就是希望病人能带瘤生存。靶向药物不同于细胞毒药物，主要基于对病理生理的调控，其研究的重点应当是提高生存率和生活质量。
■前沿追新
张礼和院士：以核酸为靶标探索新药研究
以蛋白质为作用靶的药物设计的成功显示了以作用靶结构为基础的分子设计是一条有效开发新药的途径,因此探索以核酸为作用靶的药物合理设计是非常必要的。中国工程院院士、北京大学
药学院张礼和教授在此前沿领域进行了不懈探索，设计合成以癌基因为靶标的反义寡核苷酸和酶性核酸,研究其抗癌作用以及与核酸靶的相互作用，为寻找抗肿瘤和抗病毒药物的研究提供了理论和物质基础。
张院士在报告中介绍，20世纪后半叶，分子生物学和结构生物学的飞速发展，使人们对生命活动的基本规律和各种疾病的起因有了较深入的了解，同时也为药物的合理设计提供了大量的生物靶分子。最新的统计显示，目前市场上的所有化学治疗剂作用的生物靶分子约为500个左右，其中绝大多数是蛋白（受体占45％、酶占28％、激素和细胞因子占11％），而真正作用于核酸的只有2%，这2%大部分是肿瘤药物的作用靶点，涉及到与DNA的非特异性结合，如氮芥类药物主要作用在DNA双链上，使DNA链烷基化交联；柔红霉素类是平面嵌插入DNA双链空隙中；DNA代谢类抑制剂，如5-氟尿嘧啶也是间接作用于
DNA相关蛋白，如DNA聚合酶抑制剂、DNA拓扑异构化酶抑制剂。然而，随着人类基因组计划以及随之开展的功能基因组学的研究，调节和抑制基因的表达和翻译的过程越来越显示其在生命过程中以及疾病过程中的重要性。因此，DNA和RNA的特定序列将成为药物作用的重要靶点。
肿瘤是受多个基因相互调控的疾病，针对这些基因序列的靶点进行药物设计引人注目。序列特异地阻断或抑制某些基因的表达是发现高效低毒药物的理想途径。目前，反义核酸与小分子干扰RNA（siRNA）已经成为两种调控特定基因表达的重要工具，并已经或有望成为一类新型生物大分子药物。但是，张院士指出，反义核酸药物的最大问题是在体内很易被核酸酶降解、不易穿透细胞膜。因此，对天然寡核苷酸进行合理的化学修饰，以期改善其生物活性，已经成为人工合成寡核苷酸的一个研究热点。他们研究发现，异核苷掺入的寡核苷酸对各种酶有很好的稳定性，能与正常DNA或RNA序列识别；寡聚异鸟嘌呤核苷酸有形成平行的四链结构的性质；信号肽与反义寡核苷酸缀合后可以引导反义寡核苷酸进入细胞。这些研究为反义核酸药物进入临床研究提供了新策略。
■策略更新
甄永苏院士：靶向药物研究策略需改变
近年来，肿瘤分子靶向治疗药物的研发与临床应用受到广泛关注。中国工程院院士、中国医学科学院医药生物技术研究所教授甄永苏从药靶的选择、筛选样品的多样化、抗体药物分子的修饰、小分子药和抗体药的结合、抗体药与化疗药的联合应用五个方面对肿瘤靶向药物研究的新策略进行了探讨。
药物作用靶点的选择确定特定药物靶点的价值是一个复杂的过程，主要包括靶点的发现和评价两个阶段。抗体药物Rituxan、Zevalin和Bexxer的靶点是CD20，Erbitux、hR-3和Vectibix的靶点是表皮生长因子受体，Herceptin的靶点是表皮生长因子受体HER2/neu，这些都是经过临床应用确证的研制肿瘤靶向药物的分子靶点。甄永苏认为，寻找和利用新的分子靶点，在当前肿瘤靶向药物研制中至关重要。
筛选样品的多样化甄永苏介绍，由于
微生物的代谢产物极其复杂多样，已成为筛选与发现抗肿瘤靶向药物的重要途径之一。如热休克蛋白90（Hsp90）是细胞内特别活跃的分子伴侣，许多信号传导蛋白的正常功能均依赖于Hsp90，它在肿瘤细胞繁殖和存活中可能起重要作用。目前，作用于Hsp90的格尔德霉素（geldanamycin）的衍生物17-AAG已进入临床研究。
抗体药物分子的修饰抗体药物分子的修饰主要包括抗体的人源化和小型化。甄永苏谈到，鼠源性抗体在人体可诱发人抗鼠抗体反应（HAMA），在临床应用一般效果不佳。鼠源性抗体的人源化在临床应用已取得良好效果，证明是这一条成功的途径。抗体及其偶联物均为大分子物质，难以通过毛细管内皮层和细胞外间隙到达实体瘤深部的肿瘤细胞。因此，研制小型化抗体药物对提高肿瘤治疗的疗效有重要意义。研究表明，抗体片段较易穿透细胞外间隙到达深部的肿瘤细胞。使用抗体片段，还可能降低人体的抗体反应。
小分子药和抗体药的结合小分子药物与抗体药物结合的主要目的是实现抗体药物的高效化，即利用小分子药物的高度活性，作为高效“弹头”药物与抗体或抗体片段制备化学偶联物或基因工程融合蛋白，从而提高抗体药物对肿瘤靶细胞的作用强度。近年发现，一些对癌细胞有极强杀伤作用的抗肿瘤抗生素，按50%抑制浓度（IC50）比较，其活力比阿霉素强1000倍以上，如calicheamicin。美国食品药品
管理局（FDA）在2000年批准用于治疗复发性急性髓细胞白血病的Mylotarg就是抗CD33抗体与calicheamicin的偶联物。力达霉素对癌细胞有强烈的杀伤作用，可以作为高效"弹头"药物，与抗体制成化学偶联物或基因工程强化融合蛋白。
抗体药物与化疗药物联合抗体药物与某些化疗药物联合，如Rituxan与多种化疗药物（CHOP）联合治疗非霍奇金B细胞淋巴瘤、Herceptin与紫杉醇联合治疗HER2/neu过表达的乳腺癌、Avastin与5-氟尿嘧啶联合治疗结肠直肠癌，显示出协同作用，比单独用药有更高的疗效。这提示应进一步研究抗体药物与各种化疗药物的协同作用及其作用机制，并研究抗体药物与放射治疗的联合应用。同时，甄永苏也强调，要重视联合用药可能出现的毒副作用。
■成果出新
刘耕陶院士：五味子甲素可逆转肿瘤多药耐药
肿瘤细胞多药耐药（MDR）是目前临床上肿瘤化疗失败的重要原因之一。中国工程院院士、中国医学科学院药物研究所教授刘耕陶发现，五味子粗提取物及其有效成分五味子甲素对MDR有逆转作用，五味子甲素的结构与已知的MDR逆转剂都不同，是一种具有开发前景的中草药。据他介绍，相关研究成果已经申请专利保护。
KBv200是人口腔上皮癌KB细胞对长春新碱(VCR)的耐药株，体外试验表明，五味子粗提物和五味子甲素能够剂量依赖性地明显逆转KBv200细胞对VCR、紫杉醇和VP-16的耐药性，而上述3种抗肿瘤药对不耐药的KB细胞的抗肿瘤作用几乎没有影响。MCF/Adr是人乳腺癌MCF-7细胞对阿霉素（ADR）的耐药株，五味子粗提物和五味子甲素也能够剂量依赖性地明显逆转MCF/Adr细胞对ADR、紫杉醇和VCR的耐药性，而上述两种抗肿瘤药对不耐药的MCF-7细胞的抗肿瘤作用几乎没有影响。
多药耐药基因mdr1编码的多药耐药P-糖蛋白（Pgp）过度表达是MDR产生最常见的机制之一。肿瘤细胞产生凋亡抗性也会导致对抗肿瘤药物耐药性的出现。那么，五味子粗提物和五味子甲素逆转多药耐药的机理何在呢？刘耕陶进一步介绍，研究发现，五味子的作用与增加抗肿瘤药在耐药肿瘤细胞中的蓄积、抑制Pgp的表达和显著增加ADR诱导
肝癌Bel7402细胞发生凋亡的易感性有关。
■经验呈新
姚新生院士：抗肿瘤
中药成分研究应转换理念
中医自古以来对肿瘤就有一定认识，从中药中寻找抗肿瘤活性成分应当充分借鉴中医的传统用药经验。中国工程院院士、暨南大学药学院教授姚新生以中医药临床实践经验为依据，进行了从Dioscorea属植物中寻找抑肿瘤活性成分的相关研究，虽然没有取得预期的结果，但是他在会上交流的一些新经验同样给参会者有益的启迪。
姚院士介绍，Dioscorea属中的多种植物自古以来就用作抗肿瘤药物。多年来，他们采用稻瘟霉及肿瘤细胞毒活性筛选体系对之进行筛选，发现D.hypoglauca等几种薯蓣属植物具有明显的抑瘤活性。随后，从D.hypoglauca及薯蓣属其他植物中进行活性追踪分离，得到了不少活性化合物，有一些还是新化合物。其中几种化合物经美国国立
癌症研究所采用60种肿瘤细胞系进行体外抑瘤活性筛选，并通过体内活性预备实验，确认了其抑瘤效果。但是，采用荷瘤动物模型进行的正式评价却并不理想，无法确认其抗癌活性。在实验中，还发现给药方法不同、荷瘤动物不同……抑瘤效果均不一样。虽然采用分子细胞模型进一步探讨了其作用机理，证明该类化合物还是有一定的效果，但作用并不太强。
姚院士总结说，这一研究实践给我们带来两点提示：第一，从作为传统经验医学代表的中医药，特别是中药中的上品和中品（毒性较强的中药）中寻找符合西方治疗肿瘤药物理念，与紫杉醇、长春新碱等可以匹敌的强抑癌活性成分时，很可能会感到失望。如果非要按西方的理念从传统中药中去寻找抑癌活性成分，不如从中药中的下品（毒性较弱的中药）或民间药、民族药中去寻找为宜。
第二，传统中药的药效评价方法是否恰当，也值得药理学研究者进一步探索。单纯以缩小肿瘤为指标的西方理念可能不太适宜，这些活性成分虽然对瘤块的抑制效果不明显，但是否对信号转导、蛋白调控的作用有可能好一些呢？他认为，如果我们能够改变抗癌药物的寻找方向，去寻找那些虽不能完全杀死肿瘤细胞，但可使病人延长寿命、减少痛苦的药物，则病人即使带瘤生存，但生活质量有所提高，也可能不失为一种好的方法。
此外，他还谈到，抗肿瘤药物的研究是一条漫长而艰苦的道路，需要我们在生命科学研究取得的成果基础上，加强跨学科之间的交流与合作，不断思考和改进研究方法，才有可能取得好的效果。
（中国医药报记者 白毅 采写）
作者：
2007-7-24