近20年来，新的药物剂型不断出现，越来越多的药物传递系统(DDS)受到人们的广泛关注。分子印迹技术(MIT)的研究在近十几年中取得了很大进展，由于分子印迹聚合物（MIPs）对模板分子具有特异吸附性，可以作为一种特殊材料用于给药系统的研究。目前，国外已经开展了相关研究工作，国内却未见有关报道。尽管在药物传递系统方面的研究刚刚起步，但应用MIPs设计新型给药系统已经显示出巨大的潜力，主要包括缓控释给药系统、药物载体、靶向给药系统、捕获系统等，给药途径涉及口服、眼部以及经皮给药等。
▲缓控释给药系统
缓控释微球由于MIPs对模板分子有较强的吸附能力，可以把MIPs制成微球用于给药系统，以延缓药物的释放过程。有人制备了抗
哮喘药胆茶碱的分子印迹缓释微球，发现胆茶碱的缓释效果与MIPs的载药量有关，载药量越小缓释效果越明显。最近，国外研究人员制备了结肠用药柳氮磺吡啶的分子印迹缓释微球，其称为球状分子印迹聚合物(SMIPs)，并分别在模拟胃液(pH1.0)和模拟肠液(pH6.8)中测定了柳氮磺吡啶的释放曲线。结果显示，在pH1.0时，非印迹微球的释药速度要快于印迹微球的释药速度，这证明药物与SMIPs中功能单体上羧基的选择性结合力要强于其与非印迹微球中羧基的非选择性结合力；在pH6.8时，由于羧基被离子化，非印迹微球便很快释放出所有药物，印迹微球也释放出微球表面的药物，但微球内部的药物存在明显的缓释效应。
手性控释给药系统利用MIPs对手性药物的特异性识别，可以设计手性控释给药系统，而传统的缓控释给药系统却达不到这样的要求。国外研究人员分别以R-普萘洛尔、S-布洛芬和S-酮洛芬为模板分子制备了MIPs，用3种药物的外消旋体与MIPs湿法制粒，并测定了MIPs颗粒在不同pH条件下对这3种手性药物的外消旋体的选择性释放作用。实验结果显示，所有被用作模板分子的药物的释放速度都要慢于其对应的手性异构体的释放速度，这表明MIPs对手性模板药物分子有特异性的选择性吸附作用。S-布洛芬、R-普萘洛尔的释放速度取决于MIPs的载药量和释放介质的pH；研究同时还显示，混合使用两种不同药物印迹的MIPs，能增强MIPs对印迹药物分子的选择性吸附能力。
软性接触镜片给药系统软性接触镜片又称为隐形眼镜，具有视力矫正、角膜矫形、眼科
手术辅助治疗等作用。由于机体的保护性机制，传统的眼部用药生物利用度往往很低，常规隐形眼镜不具备载药能力，且不能控制药物的释放，利用分子印迹技术制备的接触镜就能克服上述缺点。噻吗洛尔是一种治疗青光眼的药物，其分子结构中含有多个能与功能单体相互作用的结构基团。国外研究人员曾分别以甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和Ⅳ，Ⅳ一二乙基丙烯酰胺(DEAA)为主要骨架材料，噻吗洛尔为模板分子，制备了分子印迹软性接触镜片，制备过程中加入少量甲基丙烯酸(MAA)作为功能单体。通过离子键和水合作用与噻吗洛尔分子相互作用，使用不同比例的MAA和交联剂制备的接触镜片都能够比非印迹镜片摄取更多的噻吗洛尔，用含量较低的MAA以较高的交联度制备的镜片能承载足够的治疗药量，并能够使药物在泪液中持续释放长达12小时，而且这种镜片还能在夜间重新吸附药物以便于次日使用。
▲药物载体
多肽和蛋白质载体小分子药物作为模板分子已被普遍用于制备MIPs，但蛋白质大分子由于立体结构和热力学不稳定性，并且体积庞大不能顺利进出聚合物骨架，往往难以制备MIPs。国外研究人员用大分子蛋白质上有代表性的小分子多肽作为模板分子制备了MIPs，这种MIPs能够识别包含印迹部分氨基酸的任何蛋白质。以四肽(Tyr-Pm-Leu-Gly)作为催产素(Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2)的模板分子制备的MIPs，即使在pH为6.5的水溶液中也能有效地识别模板分子和大分子蛋白质，表现出对多肽和蛋白质的高度选择性和亲和性，这对提高MIPs对大分子蛋白质的载药量和设计蛋白质类药物的缓控释给药系统具有非常重要的意义。
环糊精-MIPs药物载体环糊精能与药物形成水溶性包合物，在药物
制剂的研究中具有广泛的用途，但单个环糊精分子一般只能容纳小分子药物或者大分子药物的部分结构基团，使其在药剂学上的应用受到限制。近来，包含有环糊精的聚合物由于具备独特的包合能力开始受到人们的关注。
用环糊精制备MIPs实际就是以环糊精为功能单体，使多个环糊精分子同时与一个目标分子的不同部位结合形成复合物，然后使环糊精在原位与加入的交联剂发生聚合，最后洗脱掉模板分子，便得到合乎要求的MIPs。利用这种技术可以把数个环糊精分子以特定的空间分布组合在一个聚合物网络里面，环糊精分子的空间分布可以精确到纳米级甚至埃米级水平，并且这种空间分布有利于每一个环糊精分子和目标分子特定部位的结合。国外研究还证实，模板分子和MIPs之间的亲和力取决于结合部位的结合常数而不是结合部位的个数，同时这种MIPs对手性药物也具有对映选择性吸附作用。
能否成功制备环糊精-MIPs，主要取决于环糊精与模板分子的相互作用以及环糊精与交联剂之间的聚合作用。为增强环糊精的聚合能力，可以选用特殊的交联剂进行聚合，也可以先在环糊精分子上连上不饱和基团，然后再与交联剂发生聚合。运用含有环糊精的分子印迹技术，国外已经成功制备了含有多个疏水基团的多肽和抗生素类药物的MIPs，包括万古霉素、头孢唑林以及青霉素B等。
▲靶向给药系统
要实现药物的靶向传递要求，给药系统应能够选择性地识别机体组织或者细胞上的特定受体，并与这些受体结合然后释放药物。利用MIPs的特异性识别功能模仿生物体内的特异性结合作用，如酶与底物、抗体与抗原、受体与配体等分子水平的识别作用，就可能实现MIPs介导的靶向药物传递。如在含药水凝胶周围包上一层以特定蛋白质受体为模板分子制备的印迹膜，包有印迹膜的载药系统与特定的受体结合后，通过其他刺激机制(如pH、温度等)促使药物从水凝胶中释放出来，从而达到药物靶向传递的目的。目前，MIPs在靶向给药系统中的应用尚处于探索阶段。
▲捕获系统
利用MIPs对某些物质的特异性识别能力而捕获这些物质使其免于被机体吸收，可以达到辅助治疗的目的。被捕获的目标物质常常是一些与疾病有关的物质或者毒性物质，目前研究较多的是葡萄糖捕获系统和胆固醇捕获系统。
国外研究人员以磷酸葡萄糖钠盐为模板分子制备的MIPs对葡萄糖分子表现出强烈的吸附作用，它能够在胃和小肠中结合葡萄糖然后排出体外而不被机体消化。这种MIPs能够和高糖食物同时被人体摄入，以防止血糖的突然升高，可用于
糖尿病的辅助治疗。另外，有人使用新的交联剂(如二甲基丙烯酸甘油酯)或者运用环糊精-MIPs技术制备了胆固醇捕获系统，并在水溶液或者胃肠液中显示出对胆固醇强烈的吸附能力和较高的吸附量，有望用于心血管疾病的辅助治疗。
尿酸是人体体液中的一种毒性物质，国外研究人员以尿酸为模板分子制备了丙烯腈－丙烯酸共聚物膜，洗去模板分子的共聚物膜能重新吸附尿酸，用于血液透析时可清除血液中的尿酸，在治疗尿毒症方面具有很高的实用价值。
国外研究人员还使用一种简化的新技术——片段印迹技术制备了毒性物质微囊藻素(MC)的MIPs捕获系统，能有效地捕获微囊藻素的多种毒性同系物，可用作毒性物质的捕获装置。
在过去的30多年中，分子印迹技术已经在多个领域取得了很大的发展，与之相关的各种技术和理论正趋于完善和成熟，虽然其已经在制备各种药物传递系统中显示出独特的优势，但要更好地运用MIPs设计安全、有效、稳定的新型给药系统，很多问题尚待解决。随着人们对分子印迹技术研究的逐渐深入，可以预见，利用MIPs设计的具有生物识别功能的智能型药物传递系统将会在疾病治疗中发挥越来越重要的作用。
（张勇 周建平）
▲相关链接
分子印迹技术又称为分子烙印技术，其目的是为了获得在三维空间构象和结合位点上与某一特定分子(模板分子、印迹分子)完全互补的聚合物。其思想起源于抗体、酶和一些生物受体的特异性识别功能，但在极端条件如强酸、强碱或者高温环境下，这些生化上的识别功能易受到影响，并且其分离和纯化过程非常复杂。为克服这些缺点，人们便模仿天然受体的识别行为制备了具有特异性识别功能的分子印迹聚合物。
制备分子印迹聚合物时，先将模板分子和功能单体通过共价键或者非共价键作用形成复合物，然后加入交联剂使之与“模板分子-功能单体”复合物相互聚合形成聚合物，最后用物理或者化学方法除去聚合物网络中的模板分子和多余的功能单体，这样聚合物网络中便留下了与模板分子在体积和形状上完全匹配的空穴，具备这种空穴的分子印迹聚合物能和被印迹的模板分子发生特异性结合。
分子印迹技术最早主要用于化合物的分离分析、传感器以及模拟酶催化研究，尤其是在各类色谱分离方面已经取得了很多成就。
作者：