点击显示 收起
药代动力学
微球的释药速率由微球所载药物在释放介质中的溶解度、药物在微球中所处的物理状态、药物与微球的亲和力所决定。由于体内外释药存在不相关性，故需要进行动物体内药代动力学研究。通过系列药代动力学参数，可以初步判断微球制剂的缓释性。一般来说，对于首次将常释制剂开发为缓控释制剂的药物，应以已上市常释制剂为对照进行血药浓度测定，通过比较两者的药时曲线和主要的药代动力学参数，判断受试制剂是否具有预期的缓释特征。微球制剂与相应的常释制剂相比，达峰时间（tmax）、平均保留时间(MRT)、消除半衰期(t1/2)均增加，峰浓度降低。例如，Abarelix微球制剂（6mg/kg,i.m.）与其普通制剂（4.39mg/kg,i.m.）相比，其药代动力学参数发生了如下变化：tmax由3小时增加到8小时；ｔ1/2由6.73小时增加到4.91天；Cmax(ng/ml)由1712降低到156。据此可认为，此微球制剂基本具备了缓释的特点。
初始释放度是另外一个用来考查微球制剂缓释的参数。通常，微球制剂体内释放度试验比体外试验对临床应用更具有参考价值，目前有研究者用AUC1stday与AUC0-infini的比值来计算体内释放度。例如，研究者用此方法计算出奥曲肽在家兔的初始释放度为6%。
在微球制剂进行常规药效学研究时，应将药代动力学（PK）和药效动力学（PD）结合起来考察药物的缓释长效性。如研究者在开发Abarelix微球制剂时，将微球制剂的PK/PD与常释制剂的PK/PD进行了比较，发现微球制剂（6mg/kg,i.m.）和常释制剂（4.39mg/kg,i.m.）的t1/2分别为8.86天和2.98小时，药效指标睾酮持续减少的时间分别为81天和24小时。
对于临床需长期应用的药物，半衰期长、在体内有累积的药物，以及治疗窗窄、药效强和毒副作用强的药物一般需进行动物重复给药的药代动力学研究来了解血药浓度的波动程度，并进一步考察其稳态时血药浓度。在给药剂量相同的情况下，在同样的给药间隔内，峰谷浓度应该没有明显波动。例如，亮丙瑞林微球3个月缓释制剂每13周皮下注射给予大鼠，重复3次，定时测定血清中药物浓度，结果显示血清中药物的浓度在各次给药后1天达到峰值（tmax为1天），之后下降，第1次、第2次、第3次给药后的第一周到第13周的正常状态下，血清中平均药物浓度分别是1.34ng/ml，1.62ng/ml，以及1.72ng/ml，几乎相同。此外，各次给药后的AUC0-13周分别是172ng·day/ml、185ng·day/ml、188ng·day/ml，也几乎相同。血清中的药物浓度在最后一次给药后，在第18周下降到0.12ng/ml以下的平均值。通过以上药代动力学数据分析可以看出，该药可以保持平稳、长时间的有效浓度，多次给药峰谷波动小，不易在体内蓄积。
组织靶向性
根据临床用途，微球制剂可分为非靶向性和靶向性。微球是靶向制剂中常用的载体。20世纪80年代，瑞典学者首先采用变性淀粉微球来暂时阻断肝动脉血流。此后，研究较多的是肝动脉化疗微球。将抗肿瘤药物包封入微球，经血管注入并栓塞于动脉末梢，对某些中晚期癌症的治疗具有一定的临床意义。微球的被动靶向作用主要体现在粒径上。静脉注射微球粒径小于1.4微米的全部通过肺循环，7～14微米的停留在肺部，而3微米以下的大部分被肝、脾中的巨噬细胞摄取。微球可靶向分布于肿瘤组织,加强药物的通透性和滞留性，提高药物的稳定性及生物利用度，降低全身血药浓度，提高临床治疗效果，减少毒副反应的发生。若研究者认为新的微球制剂具有特定组织靶向性，应进行相关组织分布的对比研究，同时也需考虑后续开展全面的药效和毒性试验研究。
毒性试验
对于微球制剂的毒性研究与评价，若已有的常释制剂的毒性信息不足以支持微球制剂的暴露情况，或者微球制剂与常释制剂相比产生了有显著差异的暴露模式，则应考虑添加毒性试验来充分判断暴露安全窗。美国食品药品管理局（FDA）在审评纳曲酮的过程中，发现微球注射制剂比常释口服制剂的AUC增大了4倍，无法用口服制剂的毒性研究信息来判断微球制剂的暴露安全窗，因此，FDA要求申报单位补充提供包括生殖试验、致癌试验在内的全面的毒理试验，并同时进行毒代动力学研究。
微球制剂一个月以上的缓释特点可能会带来局部刺激性。上市的纳曲酮曾进行了为期8个月的肌内、皮下耐受试验，发现6～8个月后残药才可以除去，组织损伤才得以完全恢复。因此，对微球制剂除了进行急性局部耐受试验外，还需观察其慢性局部耐受性，后者可单独进行，也可在重复给药毒性研究中同时进行。
我国目前申报的微球制剂一般都是在已上市的常释制剂的基础上的改剂型品种，存在临床前研究中未对药理毒理试验给予足够重视的问题，具体表现在试验设计不合理、不规范、针对性不强等，使得对新微球制剂的缓释长效、毒副作用或靶向性等难以做出全面评价。建议业内微球制剂研究者能够根据微球制剂的开发目的和特点，开展完善、合理的临床前药理毒理研究，以阐明开发微球制剂的药理毒理特点，初步提示微球制剂开发的临床价值，将微球制剂开发为临床需要且特点明显的新药。