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计算机正在给药物的发现带来一些好运气。
花费数十年在自然界探索有药用潜力的化合物之后，大部分制药公司现在开始自行设计药物。在有助于确定药物靶点的强大的计算分析的辅助下，研究人员在他们的电脑屏幕上操纵分子来定制化合物，攻击引起疾病的蛋白。
这种修饰分子的方法被称为结构基础设计。辉瑞去年推出的一种治疗罕见顽固性肺癌的药物Xalkori就由此而来。礼来正在开发的阿尔茨海默症药物、葛兰素史克处于中期临床试验的一种抗生素，以及赛诺菲处于末期试验的一种血液稀释剂中，该方法都发挥了作用。
有了计算机辅助设计，制药公司正在发现他们通过其他方法，投入大量的时间和金钱也可能永远不会发现的药物，天普大学莫尔德药物研发中心主管，也是前惠氏药物研发主管MagidAbou-Gharbia说。
他说："这会帮助真正提高找到临床候选药物的成功率。"
钥匙和锁
"结构基础设计和传统药物开发手段有很大不同"，发现Xalkori的科学家JeanCui说。
通常，药物攻击与其他分子发生不良作用的致病蛋白。通过与蛋白连接，药物可以阻止它，进而恢复健康的连接或者是修复那些不健康的连接。
药物与蛋白连接更像用钥匙去开锁。回顾历史，药物制造者们往往只关注钥匙而忽略了锁。制药公司对很多物质进行筛选，比如土壤中的自然物质，染料，工业化学物质以及之前药物开发项目中的失败化合物。开发者们会在疾病细胞上测试药物对细胞的任何作用，如果幸运的话，就会发现一个奏效的--这就是青霉素的发现历程。
近年来，公司加速了这个过程。他们积累了海量的关于潜力分子的图书馆资源。冷战结束，使很多东欧图书馆的珍藏资源得以开放。然后，公司运用机器人在这数十万样本中迅速查找，来查看是否存在有药用潜力的。
然而，药物筛选仍然依赖于运气。大多数情况下，研究者甚至不知道成功上市的药物的作用机理，只知道它有作用，这是对锁和钥匙完全没有头绪。
沮丧之下，默克制药公司的科学家JoshuaBoger离开了默克公司，并且创立了自己的公司，想要在药物开发中寻找好运气。他的公司想要看看锁长什么样，因此他们可以塑造一把更加合适的钥匙。这就是Vertex制药，成立于1989年，是几个怀有这项使命的公司之一。
"我觉得每个项目都没有很好利用所有的可用信息。这些被遗忘的信息中最常见的就是结构信息，它告诉你什么是药物应该做的。"Boger博士说道，他现在是马萨诸塞州剑桥市Vertex制药公司的董事会成员，该公司用于丙型肝炎治疗的Incivek，在去年获得批准。
然而，确定一个锁的形状是不容易的。因为要用X-射线给蛋白质拍照，而蛋白质会"逃脱"，因此科学家们必须首先把蛋白结晶，使它们无法逃脱，然后根据它们周围留下的X-射线反射模式推断出它们的形状。这需要成千上万的干扰模式和强大的计算机来分析它们。
然后，研究人员必须塑造一个定制的分子来开锁。得出正确的形状是很困难的。此外，这个分子还必须连接或绑定靶点。想要成为一个成功的药物，分子必须还要具有其他的属性。它在人体中的代谢不能太快也不能太慢，并且它必须是能够被合成并大批量生产的。
研究人员说，由于这些挑战，与其说结构基础设计要彻底变革药物开发，不如说它是提高公司药物研发能力的工具。它提供的信息是有益的，有时甚至是发现新药的关键，但它不能脱离其他的信息和工作来产生理想的候选药物。
"它不能告诉我们所有事，但是它给了我们很好的线索。"辉瑞的化学部主管TonyWood说。
科学家的"啊哈！"时刻
辉瑞的研究人员表示，没有结构基础设计，Xalkori不可能在21世纪头十年的早期被开发。
在2003年，辉瑞收购了Pharmacia公司，生物技术公司Sugen的所有者，Cui博士就是在这里做了关于Xalkori的早期研究。研究人员试图阻止一种称为c-Met的蛋白，该蛋白被认为在癌症肿瘤生长中发挥了重要作用。他们偶然发现了一种能与c-Met自发连接的分子，并合成了一些原型分子。
不过，即使进一步提纯，这些原型分子依旧没有具备这些功能，如避免体内快速代谢。"需要把它制成一个可行的药物"，Cui博士说。
科学家们开始向结构基础设计求助。研究人员把一个和c-Met蛋白连接的原型分子进行结晶，发射X-射线，并使用计算机推导的蛋白质的结构以及原型分子与蛋白结合的方式，就像钥匙开锁一样。
他们把结果用电邮发给Cui博士，她开始试图找出一个全新的分子，能够与c-Met蛋白结合并且具备成为药物的特质。这是很困难的，Cui博士回忆说。新的分子要连接到一个科学家们从未预料到的位点上，它需要被挤压到一个狭小的空间。Cui博士说，她发现自己一刻不停的试图解决这一难题。
2002年5月，经过5个月的思考，Cui博士在家里看她的两个女儿玩耍时，得出了这一设计。第二天早上，她把设计的草图交给了老板。不久，同事们就在计算机上模拟了化合物，并在试管中做进一步的研究。几周之内，Sugen公司决定，尝试把这个分子制成药物。截止2003年2月，动物试验表明，这种分子可以抑制肿瘤的生长。在辉瑞的收购之后，那里的研究人员进一步提纯、合成和研究该分子，直到Xalkori准备好进行人体试验。
结果表明，Xalkori，化学名crizotinib，可以结合并阻滞一种肿瘤引发蛋白，被称为ALK，也包括c-Met蛋白。Xalkori去年被批准治疗通过ALK蛋白遗传阻碍引发的非小细胞肺癌。研究人员仍然在探测它对其他c-Met蛋白相关癌症的作用。