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葛兰素史克的Darapladib是一种口服脂蛋白磷脂酶A2(Lp‑PLA2)抑制剂，最近，这款药物两项3期试验的失败对抗炎动脉粥样硬化药物的研究是一种坏消息。
三月份，这款治疗药物在逾1.5万名慢性冠心病患者参与的STABILITY试验中未能达到其心血管死亡、心脏病发作及中风风险降低的主要终点。五月份，关键结果显示，这款药物在1.3万名参与的急性冠脉综合征SOLID-TIMI 52试验中未能达到其冠心病死亡、心脏病发作或紧急冠状血管再发风险降低的主要终点。
“对这些失败我并不感到惊讶，”纽约西奈山医院的心脏病学家Rosenson表示说，这两项试验他均未参与。临床前、临床及遗传数据均显示出不祥预兆，他解释说。
STABILITY研究的主持者Wallentin是瑞典乌普萨拉大学的一位心脏病学家，由于主要冠脉事件（STABILITY试验次要终点）的明显降低，故而他坚持认为这款药物还有希望。
值得注意的事项
虽然降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的药物（特别是他汀类药物）已改变了动脉粥样硬化的管理，但这类治疗药物的作用已发挥殆尽。药品开发商因此从几年前开始将他们的注意力转向动脉粥样硬化的炎症性成分，但目前该疾病的治疗仍未直接将其为靶点。
Lp‑PLA2是研究人员于1994年首先克隆并描绘出其特征的一种促炎调脂酶，它是主要的抗炎动脉粥样硬化药物靶点之一。Lp‑PLA2可水解LDL中被氧化的磷脂质，产生生物活性物质，激活血管壁上的炎症及促动脉粥样硬化通路。Lp‑PLA2抑制剂可能成为他汀类辅助药物的临床预期支持这类药物巨大的销售预测。
但Rosenson称，对于临床有益的Lp‑PLA2抑制来说，其主要的障碍仍然是他汀类药物。他汀类药物降低了载脂蛋白B（APOB，一种LDL成分）的水平，而由于70%的Lp‑PLA2是通过APOB运载，所以他汀类药物降低了Lp‑PLA2的水平。它们还降低了Lp‑PLA2基质（氧化磷脂）的水平。此外，他汀类药物本身有抗炎效果。Rosenson称，这种生物学特性使Lp‑PLA2抑制剂用来改善患者疾病的空间越来越小，因为他汀类药物已能很好地管理这种疾病。
这款药物的情况并不明确，宾夕法尼亚大学医院的心脏病学家Wilensky表示说，他在猪疾病模型身上对Darapladib进行过研究。“我认为这款药物有进一步降低事件发生率的空间，”他表示说。
几种靶点研究的结果还有待商榷。来自32项研究，逾7.9万名患者数据的荟萃分析显示，Lp‑PLA2质量和Lp‑PLA2活性与心血管事件相关，这为该靶点的重要性提供了一些验证。但Rosenson称，这种关系在数据因APOB水平被调整之后被打破。
尽管“人类孟德尔试验”发现在一些特定亚洲人群中，功能缺失的Lp‑PLA2突变与心血管事件之间有相关性，但在其它人群中这种结果得不到验证。
问题在于，虽然2期试验达到了主要终点，但不能改变生物标志物，如血脂、脂蛋白或高敏C反应蛋白。2期IBIS‑2影像试验显示，尽管治疗使脂质坏死核心进程中止，但它不能改善血管壁的其它特征。
葛兰素史克对这款药物尚未做出决定，一直在进行生物化学及药物基因组学分析，这种分析可能会提供一种前进方式。尽管试验结果已发表在《新英格兰医学杂志》上，但该公司并未发布关键的生物化学数据，这些数据可能会决定这款药物的命运。
“APOB的基准是什么？氧化LDL的基准是什么？Lp‑PLA2活性与质量的基准是什么？”Rosenson发出疑问说。Lp-PLA2数据应该准备在8月份分析，Wallentin称，结果可能在巴塞罗那举行的2014年欧洲心脏病学会(ESC)会议上适时发布。
所有目光可能都要集中到具有高基线水平Lp‑PLA2的患者、耐受他汀类药物的患者及有高水平氧化应激的患者身上（STABILITY试验的一项亚群分析显示，吸烟者倾向于有高水平的氧化应激，他们可能从这款药物获得收益）。
“我认为这里有一个教训：启动所有受试者参与的两项大型试验之前，应在最危险的人群中确定疗效，”Rosenson表示说。
葛兰素史克有其它两款Lp‑PLA2抑制剂正在进行2期试验与1期试验。
品种稀少的抗炎心血管药物研发线
由于没有其它公司正在开发Lp‑PLA2候选药物，所以这些教训很少能够被利用。“大家都在观望葛兰素史克，看这种方式是否能够开创一种新的治疗模式，以证明通过减少炎症可降低心血管事件，”Wilensky表示说。“如果Lp‑PLA2有这种信号，然后他们将进入这一领域。”
在产品研发线上，有几款抗炎心血管候选药物正处于临床试验阶段。诺华获批的白细胞介素-1(IL‑1)靶向药物康纳单抗正在进行一项3期动脉粥样硬化试验，Isis针对脂蛋白的反义药物ISIS-APOARx将很快进入2期试验。葛兰素史克在这一领域也是锲而不舍，该公司刚刚为其抗炎p38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂Losmapimod启动了一项大型3期试验，这款药物作为一款短期治疗药物用于急性冠脉综合征。
美国国家心脏、肺和血液研究所正发发起一项3期试验，以研究低剂量甲胺蝶呤是否可降低心血管炎症。其它靶点及候选药物正在讨论中。
但心血管疾病的炎性过程很复杂，Rosenson提醒说。Anthera在促PLA2分泌抑制剂Varespladib方面的经验说明，促炎和抗炎机制可以意想不到的方式(BOX 1)彼此重叠及与其它过程重叠。
Wilensky表示，抗炎药物反复及昂贵的失败，加上降胆固醇和降高血压药物批准的高准入门槛，使得这类药物正在产生负面影响。“让我担心的是，主要的制药公司正在撤出冠状动脉疾病领域，“这对患者及医师来说将是一种损失。”