钙调素依赖性激酶IV（Calmodulin-dependent kinase IV）和CaMK-CREB（cAMP-dependent response element binding protein ，环磷酸腺苷反应元件结合蛋白)途径调节破骨细胞（osteoclasts）的成熟和活化作用。
破骨细胞再吸收造骨细胞（osteoblasts）形成的骨质，调节骨密度和胞外钙离子浓度。在破骨细胞发育和发挥作用的过程中，RANK（receptor activator of nuclear factor—KB，核因子B受体激动剂)和免疫球蛋白样受体共信号激活Ca2+/钙调素信号级联反应。这种级联反应将CaMKs从自我抑制状态释放出来，进而磷酸化、激活转录因子CREB，刺激磷脂酶calcineurin。最终，Ca2+/钙调素信号途径导致NFAT1c（the nuclear factor of activated T-cells 1c，本身即是一个转录因子）的转录，导致破骨细胞发生分化。
Sato和Suematsu等在《Nature Medicine》文章中描述了CaMK-CREB途径诱导NFAT1c转录的机制以及NFAT1c依赖基因的表达。
存在CaMK抑
制剂KN-93，以及CREB被抑制的情况下前，破骨细胞前祖细胞也可以完成向多形核细胞的分化。研究人员利用RNAi沉默CaMK家族中的几个成员，发现只有CaMK IV在破骨细胞形成过程中发挥重要作用。CaMK IV的激活发生在RANK刺激后，缺乏CaMK IV的小鼠破骨细胞形成缺陷。
抑制CREB或者CaMK都会阻止NFATc1的诱导作用，明显降低NFATc1阳性破骨细胞的数量。另外，将KN-93加入前祖细胞，c-Fos的水平下降（c-Fos是一种已知的NFAT1c转录因子），提示c-Fos和NFAT1c的表达发生在CaMKIV-CREB系统后。
研究人员在培育分化的破骨细胞中添加KN-93下，检测CaMKIV-CREB途径是否也作用于破骨细胞发育晚期。结果显示，KN-93强烈地降低降血钙素（calcitonin，促进子区含有cAMP依赖性反应元件）的表达量。
综合以上结果，研究人员推测CaMK-CREB活性分为两部分。破骨细胞前祖细胞中，被CaMK磷酸化的CREB诱导c-Fos的转录，进而诱导NFAT1c转录。NFAT1c被Ca2+/钙调素激活的calcineurin脱磷酸基，并转移到核内，在核内与CREB共同启动破骨细胞成熟所需的蛋白的表达，进而导致骨再吸收活性。
阻止破骨细胞发育和发挥活性的能力，对治疗
骨质疏松症有重要的提示作用。经过卵巢切除术的小鼠（绝经导致的骨质疏松症模型）显示，添加KN-93后，破骨细胞形成和骨质流失明显减少，进一步证实CaMK-CREB途径是治疗骨质疏松的有力靶标。(生物通记者 小粥)
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