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由于短干扰RNA（Short interfering RNAs，siRNAs）具有沉默致病基因的潜力，其成为了目前许多研究的主题。然而，要有效地发挥治疗效应，必须首先让细胞摄取siRNAs，使其进入到细胞溶质（cytosol）中——这对于研究人员而言是一个重大的挑战。
一直以来，科学家们都利用纳米粒子（LNPs）将siRNAs传送到靶细胞中，然而采用这种方法事实上只有非常少量的siRNA分子能够到达细胞质。现在，几个研究小组取得了一些研究进展，确定了导致这一传送问题的生物学机制，提出了一些策略可以改善siRNA的摄取，将使得科学家们重新恢复对于siRNA治疗的热忱。
马克思普朗克研究所的生物学家Marino Zerial及同事近期在《自然生物技术》（Nature Biotechnology）杂志上发表论文，证实脂质纳米颗粒递送的大多数siRNAs都陷在了细胞的回收利用机器：胞内体（endosome）中。Zerial研究小组利用定量荧光成像技术和电子显微镜，观测了体内siRNA的摄入。同期发表的另一篇Nature Biotechnology研究论文的共同作者、麻省理工学院生物学家Gaurav Sahay说：“这种方法非常的巧妙。”
Sahay、Daniel Anderson及麻省理工学院的同事发现，大多数的siRNAs陷入到了细胞的胞吞回收通路中；一些随后移动到溶酶体（lysosome），在那里它们最终被降解；而另一些则“基本上困在了内吞膜泡（endocytic vesicles）中，”Sahay说。
此外，该研究小组还想找到一种方法促进将siRNA传送到细胞溶质。利用高通量共聚焦显微镜，他们筛查了一个已知影响胞吞作用、细胞信号传导和自噬的小分子文库，加入LPNs，并定量它们在细胞中的定位。研究人员利用一种系统生物学方法分析数据，确定了哪些小分子调节剂可以影响进入到细胞质中的siRNA的量。
“我们发现，实际上从细胞晚期胞内体（late endosome）中回收siRNA，是主要的限速步骤。一种名为Niemann-Pick type C1（NPC1）的蛋白正在完成这一回收工作，”Sahay说。当NPC1蛋白发生突变时，可导致一种对人类致命的溶酶体贮积症。没有NPC1，更多的脂质纳米颗粒会滞留在晚期胞内体和溶酶体中，而不被循环出去。
“这就像交通堵塞。NPC1减慢了这一过程。它使得更多的siRNA进入到细胞质中，而不是陷在循环通路中或是在溶酶体中被分解。”
Sahay说，下一步将会研究NPC1对体内脂质纳米颗粒传递siRNA的影响。他和他的同事也会观测其他的调控因子和小分子，尤其是那些有可能对疾病具有直接治疗效应，并且可促进siRNA传递以沉默疾病相关靶基因的调控因子和分子。“我认为这还仅仅是开始，还会有其他的调控因子在那里。我们可以寻找一些其他的小分子，来帮助siRNAs到达细胞质中，”Sahay说。
（生物通：何嫱）