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研究要点：
基因学研究表明，PCSK9基因突变可导致血浆LDL水平下降。
ALN-PCS是一种新型降脂药物，为抑制PCSK9合成的小干扰RNA（siRNA)。
本项研究表明，与对照组相比，ALN-PCS可有效降低受试者血浆LDL水平。
前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9)可介导LDL受体（LDLR）降解，从而导致LDLR水平下降，LDLR受体数量减少可促使LDL积聚。基因学研究表明，PCSK9基因突变可导致血浆LDL水平下降。ALN-PCS是一种新型降脂药物，为抑制PCSK9合成的小干扰RNA（siRNA)。研究人员进行此项研究，旨在评估LN-PCS药物的有效性和安全性。
本项研究的受试者为32名健康成年志愿者，血浆LDL水平为3.0mmol/L或更高。受试者被按照3：1的比例随机分配至两组，一组接受静脉内注射ALN-PCS治疗（24人），一组接受安慰剂治疗（8人）。研究的主要终点是ALN-PCS药物的安全性和耐受性。次要终点是ALN-PCS的药代动力学特征和ALN-PCS对PCSK9和LDL的药代动力学影响。研究人员按照预先设定的方案，利用协差分析方法对药代动力学研究终点数据进行分析。
研究结果显示，试验组和对照组治疗中不良反应时间发生率相同。ALN-PCS血药浓度分布迅速，血药浓度曲线大概以剂量成比例的方式增加。与对照组相比，ALN-PCS组别受试者血浆中PCSK9下降幅度平均为70%，血浆中LDL水平下降幅度平均为40%。
研究人员总结认为，干扰RNA（RNAi）抑制PCSK9合成作为降低血浆胆固醇的生物机制，可能成为降低高血浆胆固醇水平的健康人群中血浆LDL的安全途径。本项研究支持在罹患高胆固醇血症患者人群中进一步评估ALN-PCS的疗效。本项研究是首例在人体试验中证明RNAi药物可影响临床终点。
研究背景：
LDL胆固醇（LDL-C）是冠心病的主要风险因子之一，LDL血浆浓度每升高0.78mmol/l，相应冠心病风险增加30%。此前他汀类药物研究表明，LDL-C每降低1.01mmol/l，心血管事件的降低风险为22%。
尽管他汀类药物被广泛应用于降脂治疗，目前降脂治疗仍有很多不足，这一点在冠心病及糖尿病人群中尤为明显。据统计，这些高危人群中，只有50%患者在接受他汀治疗6个月后，LDL-C达到目标值（低于2.59mmol/l）；如果LDL-C目标值定位1.81mmol/l，达到目标值的患者数量低于30%。因此，尤其对于这些高危患者人群，临床上需要新的降脂药物。
研究人员发现，对于LDL受体基因(LDLR)与载脂蛋白基因(APOB)没有突变的家族性高胆固醇血症患者，PCSK9基因突变与胆固醇代谢相关。动物实验证实，PCSK9在细胞内和细胞外均可阻断干细胞LDLR，从而导致LDLR水平下降。此外，人类也存在PCSK9基因突变，并且与LDL-C水平下降及冠心病风险降低有关。
此前研究证实，一些个体循环中PCSK9的缺失与基因复合突变有关。这些个体LDL-C水平很低(<0.52MMOL/L)，但是其他方面均正常。在PCSK9功能缺失的小鼠模型中，研究人员观察到总胆固醇下降，这与人类表型一致。整体而言，这些研究支持PCSK9水平下降与胆固醇降低有关。
此外，有证据表明，他汀治疗可增加患者血浆中PCSK9含量，随着他汀药物剂量增加，这一药物机理有可能会影响他汀药物疗效。针对PCSK9阻断抗体的临床研究已经证实，无论有无联合他汀治疗，PCSK9阻断抗体均可显著降低健康人群或高胆固醇血症个体的LDL-C水平。
siRNA通过RNA干扰这一生理过程介导mRNA特定序列降解。本篇文章的研究人员在之前的临床预实验模型上已经证实，PSCK9-特定序列 siRNA可导致肝脏合成PCSK9大幅降低以及血浆PCSK9水平降低。这种治疗方法可在不影响HDL的情况下降低LDL。在预实验中，研究人员已经证实PCSK9的降低依赖于RNA干扰机制。因此，在本项研究中，研究人员旨在评估siRNA药物ALN-PCS降脂治疗的有效性和安全性。
