点击显示 收起
来自上海交通大学、中科院上海生命科学研究院等研究人员揭示了Hedgehog (Hh)信号通路元件Suppressor of Fused (Sufu)和 Gli/Ci相互识别和调控的结构机制。相关论文发表在11月12日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。
上海交通大学生命科学技术学院的吴更（Geng Wu）教授和中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的赵允（Yun Zhao）研究员是这篇论文的共同通讯作者。吴更教授主要从事与癌症发生有关的蛋白质分子的结构生物学与生物化学研究；调节细菌的合成与分解代谢途径的重要蛋白质的结构生物学与生物化学研究；基于蛋白质结构的研制开发抗癌药物的研究。赵允研究员的主要研究方向是细胞内信号传导通路的异常与疾病发生的分子基础。
Hh信号通路在胚胎发育过程中起到枢纽作用，其控制了各种脊椎动物及非脊椎动物众多发育过程中的细胞生长和分化，参与了多种器官包括神经管、肺脏、皮肤、骨骼轴向、四肢及胃肠系统的形成。此外，Hh信号也在干细胞的分化和干性维持中起着重要的作用。Hh信号活性错误调节可导致包括基础细胞癌在内的多种人类疾病。研究发现在某些癌症如成髓细胞瘤、基底细胞癌、小细胞肺癌、乳癌和膀胱癌中都存在Hh信号活化。
目前发现的参与Hh信号转导的核内因子包括转录因子Ci／Gli、丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶Fused(Fu)、Fu抑制剂(SuFu)、类运动蛋白 Costal-2(Cos2)、蛋白激酶A(PKA)等。其中Ci／Gli、Fu起正调控作用，SuFu和Gli形成抑制性蛋白复合物则可抑制Hh信号通路。Sufu–Gli蛋白复合物占据着脊椎动物，尤其是哺乳动物Hh信号通路的中心位置。SuFu和Gli/Ci突变会导致人们易于罹患癌症及先天畸形。
在这篇新研究中，研究人员报告了人类和果蝇全长Sufu，两种人类Sufu的内部截短突变体，以及人类Sufu–Gli复合物的晶体结构，结合简正模式分析和荧光共振能量转移（FRET）检测的结果揭示出，Sufu在“开放”和“闭合”两种构象之间交替变化，且研究人员证实这一构象运动也在活细胞中存在。
研究人员证实Sufu的“闭合”构象可通过Gli结合以及Hh处理抑制进行稳定，而Gli分离以及Hh信号则可促成Sufu“开放”状态。采用生物化学和细胞生物学检测方法，证实关键界面残基突变可以破坏Sufu与Gli结合形成复合物，阻止Sufu抑制Gli介导的转录，将Gli限制于细胞质中，使得Gli免于26S蛋白酶体介导的降解。
此外，该研究还有望统一Hedgehog领域长达15年的机理认识分歧。论文澄清了Hedgehog领域长期存在的Sufu究竟采用其N端结构域还是C端结构域识别Gli/Ci的争议，指出了研究人员普遍采用的缺失绘图与丙氨酸扫描突变方法可能会破坏蛋白的折叠，从而得出错误的结论。
这些研究结果为研究人员更深入地了解Hh信号通路相关的癌症及多种出生缺陷的致病机制具有重要的意义。
（生物通：何嫱）
Hedgehog信号通路是生物进化史上最为保守的信号途径之一，在从果蝇到人类的胚胎发育过程中都起着关键作用。最近，上海交通大学与中科院的研究人员合作揭示了Hedgehog信号通路中部分核心蛋白的相互作用机理，解决了国际上在这一研究领域里长期存在的认识分歧。11月12日，上海交通大学生命科学技术学院吴更团队与中国科学院赵允团队的合作研究论文《从结构上阐释Sufu与Gli/Ci相互识别与调节机理》，在线发表在《Nature Communications》杂志上。这一研究发现将有助于对人类的癌症和多种出生缺陷的致病机理作出进一步解释。
肿瘤抑制蛋白Suppressor of fused（简称Sufu）和Gli/Ci家族转录因子是Hedgehog信号传导通路的核心蛋白。该信号通路中的重要成员包括Sufu、Gli的基因敲除会导致动物胚胎发育异常。Sufu、Gli的基因突变与癌症、新生儿出生缺陷（如A1型短指症）等重要疾病相关联，特别是Sufu被认为是髓母细胞瘤（最常见的一种恶性小儿脑瘤）的发生中起到最关键作用的一种肿瘤抑制基因。
吴更团队经过四年努力，解析了人全长Sufu、果蝇全长Sufu、两种人Sufu的内部截短突变体、以及其中一种突变体与人Gli1的Sufu结合肽段的复合物共五个晶体结构。通过结构比较与简正模式分析，发现Sufu的两个结构域之间存在一种开放-闭合的构象运动。而在Sufu晶体中发现的这一构象运动，也被赵允团队在活细胞中证实存在。赵允团队通过荧光共振能量转移方法，在活细胞中检测到Sufu确实存在开闭构象变化，而且构象变化受Hedgehog信号调节。通过多种生物化学与细胞生物学检测方法，证实了结构所揭示的Sufu与Gli上的重要残基突变会破坏它们的结合，并使得Sufu不能调节Gli的细胞内定位、不能抑制Gli的转录活性、并不能调节Gli的蛋白表达水平。该研究还有望统一Hedgehog领域长达15年的机理认识分歧。论文澄清了Hedgehog领域长期存在的Sufu究竟采用其N端结构域还是C端结构域识别Gli/Ci的争议，指出了研究人员普遍采用的缺失绘图（deletion mapping）与丙氨酸扫描突变方法可能会破坏蛋白的折叠，从而得出错误的结论。
上海交大生命科学技术学院博士生张燕与中科院生化细胞所博士生傅琳为该论文的并列第一作者。宁夏大学来交大的合作交流研究生齐晓龙、我校研究生安影也对该论文有重要贡献。该课题曾受上海交通大学大学生创新项目与PRP项目长期支持，生命学院多名本科生如蒙俊辰（2011届）、柳镛振（2012届，韩国留学生）等也曾参与推动该课题研究。
《Nature Communications》为《Nature》子刊，是一个多学科杂志，专门发表生物学、物理学和化学等领域的高质量研究论文。