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来自中山大学、耶鲁大学的研究人员证实，在脂肪细胞中SENP1介导的NEMO去SUMO化（deSUMOylation）限制了炎症反应及I型糖尿病进展。研究论文发表在11月24日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。
本文通讯作者是中组部第十一批“千人计划”入选者、中山大学附属第一医院的王敏(Wang Min)教授。其长期从事炎症及血管生物的信号传导通路的基础研究，在炎症、新生血管的信号传导途径及抗炎、抗新生血管的研究中取得许多重要的发现。在Nature Biotechnology，JCI，JEM, Science Signaling, Cell, PNAS等国际著名期刊发表论文80余篇。
I型糖尿病(T1DM)是一种慢性自身免疫性疾病，抗原特异性、致病性T细胞攻击胰岛导致分泌胰岛素的β细胞特异性破坏，引起临床高血糖症状。一些T1DM前瞻性研究确立了，在糖尿病确诊之前一些炎症标记物水平升高。在临床前糖尿病样本中IL-6、C反应蛋白(CRP)、TNF-α和IL-1β水平显著升高。这些细胞因子诱导了T1DM中β细胞死亡。免疫应答可能是导致这种自身免疫的原因。机体促炎细胞因子持续升高被确定为是一个风险因子，其单独或与其他环境因素联合起作用造成了自身耐受力丧失和T1DM相关自身抗体出现。
脂肪组织的功能与糖尿病的形成密切相关。众所周知，脂肪组织在葡萄糖代谢、脂肪营养不良和胰岛素抵抗中起重要作用。近期一些研究表明，脂肪组织不仅是脂肪储存和脂质代谢调控器官，还是具有免疫功能的最大的内分泌器官。有研究报道，脂肪细胞对糖尿病患者中近三分之一的IL-6浓度负责。
核因子活化B细胞K轻链增强子(NF-κB)是一个至关重要的炎症基因激活因子。实验证据表明，SUMO化修饰元件调控了NF-κB信号转导和转录活性。NEMO是对NF-κB激活起重要作用的细胞质IκBα激酶(IKK)复合物的一个组成部分。NEMO可在K277/K309位点发生SUMO1化修饰。SUMO内肽酶(SENPs)介导NEMO去SUMO化在抑制NF-κB活性和NF-κB依赖性的转录激活中起重要作用。
在这篇文章中研究人员证实，脂肪细胞特异性删除SUMO特异蛋白酶SENP1基因的小鼠形成了一些T1DM的症状，包括高血糖、葡萄糖耐受不良及轻度的胰岛素抵抗。来自SENP1缺陷小鼠的胰腺周围脂肪组织显示NF-κB活性增强及促炎症细胞因子生成增加，这些细胞因子诱导了邻近胰岛中的CCL5表达，引导了对胰岛的细胞毒效应。
机制研究表明，删除脂肪细胞中的SENP1可促进NEMO赖氨酸277/309位点SUMO化，增强NF-κB活性、促进细胞因子生成和胰腺炎症。他们进一步证实，NF-κB抑制剂可以抑制SENP1缺陷小鼠体内前期糖尿病细胞因子生成，β细胞损伤，改善T1DM表型。喂给高脂饮食可以促进SENP1缺陷小鼠的1和2型糖尿病表型。
新研究揭示了从前未知的与脂肪细胞功能障碍相关的T1DM发病和进展调控机制。