随着国内外医药市场的快速发展，知名品牌药品如雨后春笋般快速成长，在激烈竞争的对峙下，头孢类药物的更新换代行动已在“暗渡陈仓”，这也是药品高度同质化的局势下发展的必然规律。近两年，头孢类药物所用的母核７－氨基头孢霉烷酸（７—ＡＣＡ）实现国产化后，从而使第三代头孢类药品向平民化方向发展，尤其是头孢曲松、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他啶相继成为竞技场上的优胜者，形成了头孢主力升级的年代。
技术进步加速药物研究进展
自２０世纪７０年代后，半合成头孢菌素发展很快，尤其是对青霉素化学扩环，改变７位酰基结构后，扩展了抗菌氻性和抗菌谱，在３位引入杂环后所得的衍生物，对药动力学性质发生了显著的作用。然而，如何经济有效地裂解头孢菌素Ｃ制得７—ＡＣＡ，仍是制造工艺中的重要环节，在采用化学裂解法生产的同时，国内外对
微生物酶法合成技术也进行了深入的开发。
近年来，随着生物工程技术的快速发展，国外经过多年的探索，在酶缩合反应、产品分离工艺以及固定化酶技术等取得很大的进展，从而减少反应步骤过程，降低生产成本，有效成分中杂质的进一步减少，保障了产成品质量，目前配套技术也日臻完善，具备了工业化生产条件，从而使酶法制备β－内酰胺酶抗生素的工艺逐渐成熟。
β－内酰胺酶抑
制剂“一树红花”
在抗感染药物的开发进程中，头孢类药物抗菌作用强，抗菌谱广，以其良好的效果已成为抗生素发展史上的里程碑，然而在
临床应用的普及过程中，耐药性问题已频繁地显露出来，细菌对β－内酰胺类药物主要耐药机制是产生灭活酶，通过酶质破坏β－内酰胺环，从而使抗菌效果锐减。这一严峻形势，也加快了
药学研究者筛选β－内酰胺酶抑制剂的进程。
克拉维酸：克拉维酸钾为氧代青霉烷的衍生物，１９７６年由英国必成分离得出，克拉维酸钾本身抗菌活性较弱，而是各种青霉素酶的强力不可逆的抑制剂，在体外体内都能抑制耐药的革兰氏阳性、阴性菌。与β－内酰胺类药物合用有很好的协同作用，保护抗生素免受产酶细菌的钝化，能较好的提高了疗效，克拉维酸钾与阿莫西林、替卡西林制成复方制剂，在临床上发挥出重要作用。
阿莫西林／克拉维酸钾复方制剂由葛兰素史克开发成功后，１９８１年投放市场，１９８４年８月６日获得ＦＤＡ批准。剂型有片剂、胶囊、颗粒剂、糖浆、针剂、咀嚼片、混悬剂等，商品名为安美汀（Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ）。该品通过克拉维酸抑制细菌产生的β－内酰胺酶，保护阿莫西林免受酶的破坏，在治疗呼吸系统、泌尿生殖系统和
手术后感染中具有显著的作用。自１９８７年进入世界畅销药前５０名后，至今连续１７年保持其世界畅销药品的宝座。
２０００年全球最畅销５００个药物中，安美汀的市场销售额高达１８．４８亿美元，位居全球第１６名，销售额比上一年增长了８．５％。本品在英国专利到期后，销售业绩稳步上升，２００１年销售额为２０．４６亿美元，同比上升１６．６％，目前虽然已在美国和法国的市场专利均已到期，但安美汀仍是全球销售量最多的抗生素药物。
我国在上世纪９０年代已开发了克拉维酸钾，福建微生物研究所、四川抗菌素研究所研制后，与江西制药厂进行了产品开发，并于１９９３年获得生产批文，目前，山西威奇达药业、张家口国际制药、上海安替比奥先锋制药、河北张药股份等企业已获得生产批文，此外，斯洛文尼亚莱柯、英国史克必成、瑞典ＤＳＭ、土耳其Ｄｅｐａ 等公司的克拉维酸钾／二氧化硅和克拉维酸钾／微晶纤维素
原料药也进入我国。
国内最早生产阿莫西林／克拉维酸钾是由华北制药厂生产，于１９９１年开始由葛兰素史克公司供应产品的有效成分，按许可证正式生产，商品名为安灭菌；产品全部在国内市场销售。１９９４年分装许可已到期。近年来，国内多家企业开发了阿莫西林／克拉维酸钾多种复方制剂，自１９９５～２００２年原ＳＤＡ批准了２５个文号，其中：干混悬剂８个、咀嚼片６个、颗粒剂４个、胶囊剂１个、分散片和片剂各３个。
克拉维酸钾复方制剂在国内市场具有一定的潜力，２００３年我国典型城市样本医院中，阿莫西林／克拉维酸钾用药金额排名３０位，用药金额９１００多万元，２００４年仍列入畅销药品中，其中
进口药品占据一半左右的份额，山东鲁南制药厂的阿莫西林／克拉维酸钾占据了２６．３８％份额，其他国产复方制剂所占比例较少。近两年，药品虽然多次降价，但是阿莫西林／克拉维酸钾复方制剂价格仍然偏高，因此在第三代喹诺酮及其他头孢类药物的角逐下，在国内市场上很难达到辉煌的程度。
舒巴坦：舒巴坦钠（青霉烷砜）是另一种β－内酰胺酶抑制剂，由６－氨基青霉烷酸（６－ＡＰＡ）合成，具有很强的β－内酰胺酶抑制活性，与半合成青霉素、头孢菌素组成的多种复合制剂显示出良好临床疗效，产品由辉瑞公司开发成功后，１９９１年首先在法国上市，商品名Ｂｅｔａｍａｚｅ，是目前惟一的单方制剂药物，临床上可灵活地与β－内酰胺抗生素联合用药，同时与头孢曲松、头孢哌酮、头孢噻肟钠及半合成青霉素配伍成注射剂，已在世界许多国家地区销售，也是当前国内市场上热门药品。
舒巴坦钠原料药自１９９１年由哈药集团首个获准生
产后，目前国内已有１６家企业获得生产注册证，主要厂家有哈药集团、深圳海滨制药、上海四药厂、浙江永宁制药厂、沈阳药业股份公司等，２００２年全国的产量为２８．５２吨，比上年同比增长了８．５％，其中哈药集团为１０．３２吨，深圳海滨制药为８．１６吨，上海四药厂为３．４吨，三家占据了总量的７７％。此外，日本Ｎａｇｏｙａ Ｐｌａｎｔ，辉瑞生产的舒巴坦钠也进入我国市场。
２００３年苏州东瑞制药公司采用了溶媒结晶新工艺技术生产舒巴坦钠原料药，替代了冻干法工艺，改善了制剂产品的降解，保障了药品的稳定性，从而在质量、
营销的差异化策略上占据优势，２００４年上半年原料药产量已在国内占据了７０％，从而带动了舒巴坦钠／头孢哌酮钠（先普、先舒、先捷）等下游产品的快速发展。我国２００４年上半年主要舒巴坦钠复方制剂舒他西林粉针产能同比增幅３５．７６％，头孢哌酮／舒巴坦钠粉针产能增幅８０．３３％，分别达到２２２１万支、４４２９万支。
他唑巴坦：该品亦称三唑巴坦，同属于青霉烷砜类，是一高效的β－内酰胺酶抑制剂，对Ⅰ－Ⅳ型酶最为有效。该品１９９２年上市，产品专利２０００年已期满。其药效作用较克拉维酸钾、舒巴坦钠强，常与β－内酰胺类药物制成复合制剂，其复方配比与前两种β－内酰胺酶抑制剂不同，临床应用较多的是哌拉西林／他唑巴坦、头孢哌酮钠／他唑巴坦。
在我国他唑巴坦原料药已由中国医药科学院医药生物技术研究所、深圳市海滨制药开发成功，１９９９年获得四类新药证书和生产批文，同期获得生产批文的还有上海新先锋药业、齐鲁制药厂、浙江海力生制药、通化茂祥制药、海南通用三洋药业、珠海联邦制药、山西博康药业等８家企业。
２００３年我国典型城市样本医院哌拉西林／他唑巴坦用药金额排名４９位，用药金额６９８７万元，在２００４年上半年的排行榜上已提前到３３名，与上年同期相比增长了７５％，用药金额５０２５万元，其中进口药品占２４．３３％的份额，山东齐鲁制药的哌拉西林／他唑巴坦占据了２３．８５％的份额。
复方制剂大显神威
自２０世纪９０年代，全球β－内酰胺酶抑制剂复合制剂已逐渐步入市场火爆期，２０００年世界畅销的前５００药中已增长到２６．４８亿美元，随着国外产品专利到期后，全球通用名药纷纷上市，进一步促进了市场的扩容。
克拉维酸钾、舒巴坦钠、溴巴坦和他唑巴坦是应用成熟的β－内酰胺酶抑制剂，已在半合成青霉素、头孢菌素复方制剂中发挥了重要作用，使抗感染药物发挥了应有的作用。尽管如此，上述产品仍不能抑制Ｂ型β－内酰胺酶，寻找新的β－内酰胺酶抑制剂已成为抗生素研究热点之一。
临床中常用的复方药物发展较快，阿莫西林／克拉维酸钾、阿莫西林／舒巴坦钠、替卡西林钠／克拉维酸钾、氨苄西林／舒巴坦钠、哌拉西林钠／舒巴坦钠、哌拉西林／他唑巴坦、头孢哌酮钠／他唑巴坦、头孢哌酮钠／舒巴坦钠、头孢曲松／舒巴坦钠、头孢噻肟钠／舒巴坦钠等均已进入我国医院用药排行榜，随着头孢类药品的更新换代，复方制剂呈现出产销两旺的局面。
从２００３年我国大城市样本医院用药金额前２００个品种分析，β－内酰胺类抗生素２６个品种内，复方制剂用药金额占据了３２．６８％，２００４年全国医院全身抗感染类药物购进总额约为２４４万元，销售金额增加了两成以上，抗生素产品价格虽说在下调， 但是用药金额继续坚挺上扬，样本医院中除克拉维酸钾／阿莫西林、美洛西林钠／舒巴坦钠排序后移之外，大部分复方制剂用药金额增幅较大，其主要原因是第三代头孢及其复方制剂低毒、高效的临床疗效已被医生广泛接受，随着人民医疗消费观念的转变，在以药养医的大气候下，带动了药品市场的快速增长，尤其是实行处方药
管理制度后，医院几乎垄断了抗生素市场，跑方的现象已基本杜绝，患者的选择权逐渐缩小，市场需求量自然呈现出快速的增长态势。（未经本报或作者许可，请勿转载）
市场版
医药经济报2005年 第25期
作者：
王淑坤 2005-7-15