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目前在我国，药物研发者更多关注的是常见病和多发病的药物开发，而罕见病(raredisease)因为在一定时期内患病人数少、发生概率低，以其为目标，用于治疗、预防、诊断的罕用药(OrphanDrug)的开发常常受到忽视，导致很多罕见病患者只能选择昂贵的进口药或者无药可用。借鉴国外在罕见病界定以及罕用药研发激励政策方面的经验，可以对我国罕见病与罕用药概念的界定与政策实施有一定的推动作用。
■各国界定标准各具特点
WHO将罕见病症定义为患病人数占总人口的比例在0.65‰～1‰之间的疾病或病变。目前,各国对罕见病认定的标准上存在一定的差异。美国的规定认为，罕见病是指每年患病人数少于20万人(约占总人口的0.75%)或高于20万人但药物研制和生产无商业回报的疾病；日本则规定，罕见病为患病人数少于5万人(约占总人口的0.4‰)的疾病；澳大利亚规定，罕见病是指每年患病人数少于2000人(约占总人口的<0.1l‰)的疾病；欧盟规定，罕见病是指患病率低于0.5‰的疾病(患病人数相当于l8.5万人)。另外，若罕见病患病人数超过了规定的标准，美国和欧盟对那些研发投资无商业回报的新药也授予罕用药资格，欧盟还强调此类疾病为严重的危及生命的退化性或慢性疾病。
根据WHO的报道，目前已确认的罕见病有5000~6000种，约占人类疾病的10%。在美国，约有2500万人患有超过6000种的罕见病。在欧洲，约有5,000~8000种罕见病，受累人群占欧盟总人口的6%~8%，即2400~3600万人。澳大利亚的罕见病受累人群约为120万人。由几千种小数目累积的罕见病人群数量确实也是一个大数目。我国目前由于未对罕见病进行界定，因此疾病种类与受累人群的数据未见报道。
由于国情不同，各国对于罕用药开发的相关政策也不尽相同。日本对罕用药的界定最为苛刻，强调依据罕用药政策资助的新药应有很高的研发成功率，并且若此药上市后利润超过了1亿日元，研发者应按最初的协议所确定的比例将部分销售额返还给政府，这样将使政府有更多的资金资助其他罕用药研发者。但有评论家指出，日本苛刻的罕用药入选标准使得本国研发者更多地指望欧美上市的罕见病新药，阻碍了原创罕用药的研发，也就是说，日本的罕用药政策更倾向于引进。
一旦获得罕用药资格登记，研发者享有法律所授予的一系列鼓励政策，在药品上市后还可获得市场垄断权。所以，各国都对罕用药资格进行严格审核，在某些情况下（如严重安全问题以及未按规定及时供应药品），主管部门有权撤销药品罕用药资格。
在日本，如果罕用药不再满足登记前的标准，则其资格可被撤销。在美国和欧盟如果批准上市的第二个罕用药被证实与已上市的治疗同一罕见病的药物为相似药物，则撤销第二个罕用药的资格。各国都不将罕用药研发者获得超额利润作为撤销的依据。
■依靠政策激励罕用药研发
在一个市场经济体系中，要改善罕见病患者药物治疗的可获得性和可及性，政府制订相关的刺激政策是至关重要的。同时，也要认识到罕见病的概念具有相对性。随着医药科技的发展和人们对疾病认识的深入，疾病是否属于罕见病也是变化的。各国的界定标准在初次制定实施后，经过了受批评、讨论、修改和完善的过程。在这个过程中，对相似药物、药物临床治疗优越性等概念进一步进行了区分和界定。
美国的罕用药政策实施后不久，就有批评家指出法案存在一个根本性的漏洞，即未界定清楚新药与老药的相似性问题。FDA意识到此问题有可能削弱罕用研发者的积极性，于是在1992年颁布《罕用药管理条例》，明确界定了“相似药物”的概念，力求避免审批仅在分子结构上进行简单改变的新药的上市，以此来保护第一位市场垄断者的利益。
值得注意的是，由于药品研制机制的不同，对于小分子类化学药物和大分子的生物制品相似药物的界定也是不同的。对于小分子类化学药品，相似药物的前提是两种药物活性成分的相似性，即新药与已上市罕用药治疗相同适应证，并具相似的活性物质。美国、欧盟对大分子药物两药物相似性的前提是，由相同原理形成的分子结构并具有相似的治疗作用。
美国规定，第二个新药只有证实比第一个药物临床疗效更优或显示出重要的临床收益，FDA才接受其罕用药申请。临床治疗优越性可理解为：临床上更有效，更安全；新药能促进患者保健（多从方便性、依从性，舒适感，耐受程度等方面考虑）。另外，FDA授予某一药物罕用药资格是以其活性成分为基础，而不是以剂量形式为基础，也就是说，新药与已有药品虽具有相同活性成分，但剂量规格或剂型不同都将不会被单独授予罕用药资格。
欧盟和澳大利亚对临床优越性的界定和重要临床收益的评价指标与美国相似。2004年9月，欧盟出台的《罕用药医学合理性和重要临床收益假设的支持性信息指南》(草案)指出，对一些没有太多临床经验的罕见病新药临床治疗收益的评价可依据申请者制定的经证实的合理假设。对这一药物潜在收益的假设应是医学上合理的，并基于正确的药理学原则。一般来讲，潜在收益证据应依据新药与现存方法(能支持重要临床收益的理论)的比较获得，如更有效、更安全、有更好的药动学特征。证实药品医学价值的合理性应建立在药品体内体外试验数据的基础上，这为新的罕见病药品的评价确立了审批标准。
国外罕用药激励政策的出台，使许多罕见病的治疗方案从无到有，取得了很好的效果。在美国，1983年罕用药政策实施之前仅上市10个治疗罕见病的药物，而到2007年2月，FDA登记的罕用药1697个，获得上市的302个，大约有110家制药公司已经拥有FDA的罕用药市场批准。尽管大多数公司只有一种罕用药，但约有40%公司有两种或更多的在研罕用药。截至2007年4月，欧盟447个罕用药获得登记，34个上市；日本在1993~2004年间共有98个罕用药上市。
■我国相关政策亟待完善
我国早在1999年版的《药品注册管理办法》就提到罕见病和治疗罕见病新药，但至今未对其进行明确界定，采取的激励政策作用也并不明显。现行的《药品注册管理办法》（2005年版）对罕用药研发也没有更进一步地激励政策。在2007年3月，国家食品药品监督管理局公布的《药品注册管理办法》征求意见稿中，提到“艾滋病治疗新药、优于已上市治疗恶性肿瘤、罕见病等疾病的新药，将纳入特殊审批的‘绿色通道’，简化审批程序”，但是，并没有对罕见病以及罕见病用药进行专门界定。应该说，我国的罕见病和罕用药的相关政策还是相对滞后的。
有一种错误观点认为，罕见病并不重要，从而认为毋须在罕用药的研发上投入过多。事实上，如果不具备识别罕见病及研制与审批上市相应新药的能力，这类小概率疾病就有可能变成大概率疾病，例如，艾滋病和肺结核。而要想获得这些能力，使我国的罕见病管理与罕用新药研发机制专门化、常规化是必要的。国外的经验也证明，在市场经济环境下，要改善罕见病患者用药和健康状况，实施罕用药倾斜政策是必须的。这一政策的实施不仅能产生巨大的社会影响，同时也能推动医药科技的进步，如基因技术、DNA芯片技术、蛋白质组学、药物基因组学和数据挖掘技术等新兴科技在罕用药研发领域中的成功应用。美国、欧盟近年来还不断在加强罕见病与罕用药政策的倾斜力度。为了促进我国罕见病患者用药可及性，提高他们的生命质量，预防罕见病造成的社会危害和维护社会公平，建立我国的罕见病与罕用药管理倾斜政策必要。
有一点值得决策者注意，就是相关界定标准应符合国情。目前，我国现行的《药品注册管理办法》还尚未对罕见病和罕用药进行明确的界定。同时，我国也出台了一些职业病和地方病管理规定和一些严重疾病的研究、医疗保障倾斜政策，但是都未从疾病是否“罕见”这样的角度来对这些疾病进行集中的管理，这样有限的政府投入被分散了，政策的实施效果也不明显。
业内专家认为，罕见病和罕用药的界定应紧扣“罕见”一词。由于罕见，罕见病患者在市场经济条件下面临无药可治、用药短缺困境之中，罕见病和罕用药的倾斜政策的出台体现了政府为矫正市场失灵、促进全民健康和维护社会公平的职责。但同时也面临着资源配置效率与道德责任的冲突，低效率配置反而造成了社会整体福利的损失。所以，在实施了罕用药的倾斜政策的国家，“罕见”的流行病学标准依据本国的经济实力来制定，如果罕用药治疗的目标疾病扩大并使受累的目标人群超过了规定，罕用药的资格也随即取消，相应的优惠政策也被剥夺。对具体罕见病的流行病学计算，也是国外在政策实施中的难点，会存在以罕用药资格上市后适应证扩大的问题。由于我国人多、资源少，可借鉴日本和新加坡的经验，采取以引进为主罕用药政策设计，对罕见病的界定在一定流行病学和经济学标准的基础上，应更强调疾病的严重程度、治疗不可替代性，可将罕用药的范围扩展到国外已经认定的药品。
另外，还需要提高罕见病患者药物治疗的可及性，应建立配套的管理措施。实施罕用药倾斜政策体制的实质是为了提高罕见病患者药物治疗的可及性。为了使研发出来的罕见病新药患者能用得上，还需要出台一系列的配套的管理措施。包括：①应将促进研发的优惠政策扩展到生产、经营的领域，如出台市场垄断权、税收优惠、定价补偿、进口优惠等政策；②建立罕见病患者医疗专项的保险或医疗救助基金，使他们能买得起、用得上罕用药。同时也可设立罕见病专门的基本药物目录或保险报销目录，因为并不是所有罕见的病都是难治疗的（如肝豆状核变性），同时难治疗的罕见病也包括一些对症与支持治疗药物。③加强医院罕见病与罕用药管理制度建设。建立专门的罕见病药品目录，使罕见病患者能及时地获得药品，并对罕见病用药的有效性、安全性状况进行监测。对新发现的罕见病医院也要注意对其治疗记录的存档并保留患者相关标志性样本，国家也应对罕见病与罕用药的相关信息建立统一的收录信息系统。④重视公益性信息服务机构建设。为了帮助罕见病患者获得更多的求助方式和治疗信息，在我国应尽快建立一些公益性的信息服务机构。如美国的罕见病研究中心(CSOD)与欧洲的Eurordis、Orphanet等，它们将患者与研发组织、制药企业和政府机构连接起来，为罕见病患者提供治疗与新药研制信息。如NORD的数据库就有约1150种罕见病信息。这些组织的服务既提高了人们对罕见病的认识，帮助了罕见病患者，又能在尽量短的时间内为罕见病新药的临床试验找到合适的受试人群，同时也能帮助制药企业在尽量短的时间内锁定销售对象。（龚时薇张亮）
【相关链接】
国外部分罕见病新药
囊性肺纤维化：妥布霉素吸入剂；
高歇斯病：阿糖苷酶、伊米苷酶、Miglustat；
法布里病：α-半乳糖苷酶；
粘多糖贮积症：重组体人类酸α-葡萄糖苷酶；
高胱氨酸尿症：半胱胺、Betaineanhydrous；
卡氏肺孢子虫肺炎：有曲恩汀、阿托喹酮、戊烷脒β-羟乙磺酸盐、Atazanavirsulfate等；
镰状细胞性贫血：羟基脲；
生长激素缺乏症：美卡舍明；
肢端肥大症：奥曲肽；
治疗T-细胞淋巴瘤：地尼白介素-2、贝沙罗汀、奈拉滨；
成人恶性胶质瘤：卡氮芥、替莫唑胺；
成人Ph阳性急性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病：甲磺酸伊马替尼；
毛细胞白血病：喷司他丁；
骨髓增生异常综合征：地西他滨；
多发性骨髓瘤：美法仑、沙立度胺；
关闭早产儿开放性动脉导管：布洛芬赖氨酸；
晚期帕金森病的运动减少：盐酸阿朴吗啡；
多发性硬化症：力奥来素氯苯氨丁酸、格拉默、干扰素β-1a、盐酸米托蒽醌；
造血组细胞移植：白消安、非格司亭、美司钠；
氰化物中毒：维生素B12α。