7月10日，国家食品药品监督
管理局颁布第28号令，新的《药品注册管理办法》（以下简称“新《办法》”）将于10月1日起正式施行。新《办法》凸显的政策导向之一，即是鼓励创新药物的研发。新《办法》规定，简单改变剂型的药品只能按新药程序办理，无法取得《新药证书》，但对于3种创新剂型——缓释、控释
制剂和靶向制剂则“亮出绿灯”。新《办法》的出台，意味着过去“简单剂改”为代表的低水平重复时代的终结。有人认为，在我国研发新分子实体药物尚显力不从心的今天，选择以创新制剂来进行新药研发成为了一个“突破口”。随之而来，以缓控释制剂、靶向制剂等为代表的创新制剂将迎来研发的春天！然而，实际上，我国的创新制剂研发仍待攻克坚冰，才能春光明媚。
■主观观念亟待转变
北京大学
药学院副院长张强教授认为，新《办法》的出台，给缓控释制剂和靶向制剂等创新制剂的研究人员提供了一个机会，但同时也是更大的挑战。创新剂型若研发成功，可以获得新药证书、单独定价，药厂自然愿意投资。但是，这些创新制剂的药理、药效、
临床试验等方面的要求更高，风险也就更大。因此他强调，其研发应更加谨慎，立项依据要特别充分，同时在研发的过程中要有风险意识，如果确实存在问题，越早淘汰损失就越小。
他接着谈到，应用新技术、新辅料、新工艺，将现有药物的传统剂型发展成缓释控释制剂(缓释胶囊、缓释骨架片、渗透泵片、控释微丸、控释散剂、透皮控释剂)或靶向制剂(脂质体、微球制剂、纳米粒制剂、单抗或受体靶向药物)等，是国内新药研发的主要途径之一。从技术层面讲，研发缓控释和靶向制剂的目的不外乎降低毒性、增强疗效和满足患者的临床需求，因此，研发要充分考虑药物的性质来进行，切忌盲目生搬硬套——单纯地为了取得新药证书、享受新药待遇，就不管药物是否适合而将其改成缓控释或靶向制剂，其结果只能适得其反。
目前，我国的创新制剂研究还不是很成熟，多数还停留在实验室研究阶段。他认为，所有的创新制剂研究只有在达到一定科研水平的基础上，才能推到生产上。不能为了能从国家拿到研究经费的支持，而不切实际地做一些所谓“创新”的东西，或者将基础研究的内容当作开发项目。张强教授谈到，对于创新性的研究，从基础研究的角度来讲是应该鼓励的，但这同时也是一项非常复杂的系统工程，存在很大的难度，即便是实验室能做出来也不能保证生产能做出来，即便是能生产出来也不一定保证临床就真正有用。国外研究二三十年才能产生一个创新制剂，而且随着应用还会发现许多新的问题，因此他们非常看重应用基础研究，投入很多，而且工作做得也非常扎实。而国内虽然也取得了不少研究成果，但是工作进行的并不是非常深入，还存在很多问题。
上海医药工业研究院陈庆华教授对此持有同样的看法。他认为搞创新制剂不能急于求成，科学研究是一个长期的过程，要经过反复实验，投入大量的人力物力。比如他们的研究小组在“七五”、“八五”期间承担的国家攻关项目，花了10年的时间来研究针对
肝癌的靶向栓塞制剂，但结果发现，患者的生活质量提高了，但寿命并不延长。
“从SFDA的网上数据看，国内申报缓控释等创新制剂的单位很多，但真正进行生产投入市场的却很少，其中有一个原因就是有些申报资料并不真实，不是通过正规研究获得的批文。试想，没有经过严格的研究如何能够放大生产？”中山大学药学院药剂教研室主任吴传斌教授反问。他强调，新《办法》力图杜绝新药审批过程中的弄虚作假，要求创新制剂研究必须踏踏实实地认真进行。
张强教授认为，新《办法》更加鼓励创新制剂的研究，但是真正好的东西不是低水平重复的东西，我们首先要改变一些主观认识上的误区，并付出辛勤的努力。
■基础研究尚需加强
军事医学科学院毒物药物研究所药剂研究室主任梅兴国教授在接受记者采访时介绍，自20世纪中后期至今，新型释药系统发展迅速，目前已有35种以上的新型释药系统上市。随着高技术的发展，国际上已经着重在缓控释给药系统、靶向给药系统、透皮给药及黏膜给药系统等方面进行了研究开发，已经出现膜控释片、溶蚀型骨架片、水凝胶骨架片、胃内漂浮片及渗透泵片等缓控释制剂，具有长效、靶向等特点新型载体药物递送系统，如微囊、微球及脂质体等，如用抗体分子作为弹头的药物靶向制剂，进展甚快。
近年来，对许多药物的口服缓控释制剂的选择限制已经被打破，不少首过作用强的药物、半衰期很短或很长的药物也被制成了缓控释制剂，原来认为抗生素缓释易导致细菌产生耐药性、成瘾性药物缓释易导致成瘾性的禁区也被打破，这类药物经适当选择，也被制成了缓释制剂。由于常规缓控释制剂的基本理论和技术已经比较成熟，国外从上个世纪90年代初就开始把基础研究主要集中在一些特殊的新的给药技术上，如定时给药。据了解，我国早在1977年版的《中国药典》就收载了防治血吸虫病的没食子酸锑钠缓释片，但在这方面的研究直到上个世纪80年代才被重视，到1995年我国批准的缓控释制剂已有7个。但梅兴国教授指出，目前，我国缓控释制剂的基础研究还处于上升阶段，需要进一步加强。
由于靶向给药系统可以提高药效，降低毒副作用，从而提高药物的安全性、有效性和患者的依从性等优点，受到了广泛重视和深入研究，自上个世纪后期以来成为医药学领域的一个热门课题，并取得了可喜的成果。梅兴国教授谈到，从国际发展的趋势看，靶向制剂研究的新热点包括抗癌化疗药物、蛋白质、多肽类药物和基因的定向输送；相关新载体研究也很活跃，如微球、微囊、微乳、纳米粒、纳米囊、脂质体、固体脂质纳米粒、胶束、树枝状聚合物纳米粒等；实现靶向给药的相关的导向系统发展，已有载体介导、受体介导、抗体介导、热敏脂质体、靶向前药等。因此有关研究应从被动靶向为主向更加精密、更加成熟的主动靶向制剂转移，同时针对
癌症的靶向制剂仍需重点关注。
在跟踪国外释药新技术方面，国内取得了一定的进展，脂质体、热敏长循环靶向脂质体、微球、毫微粒等亚微粒分散给药系统以及结肠定位给药系统这类口服靶向给药制剂研究也很活跃。张强教授介绍说，近几年才崭露头角的脂质体释药技术，国外已经上市了几个品种，国内也从事了相关开发工作，不少临床试验正在进行之中；国外目前还没有上市的剂型，如治疗癌症的紫杉醇酯质体释药技术产品，国内已经上市销售。此外，国内还有以
中药来研发的新剂型，如灯盏花素脂质体、口服缓释片。
然而，目前我国靶向制剂大多处于实验室研究阶段，梅兴国教授强调，靶向制剂要求选择性作用于靶器官或靶细胞，甚至细胞内的结构。理想的TDDS应具备三个要素：定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解。粒径依赖的被动靶向给药方式对于网状内皮系统以外的靶区治疗是不利的。因此，在导向系统的设计，药物载体的构建与制备、提高靶向给药系统在体内寻靶和命中能力等都是有待解决的关键科学问题。 ■产业化困境仍难挣脱
我国的创新制剂在基础研究领域虽紧跟国际，却为何真正进入市场的产品寥寥无几呢？陈庆华教授、吴传斌教授和新疆医科大学药剂学教授高晓黎博士不约而同地给出了同样的答案：产业化是制约的瓶颈，技术、辅料、基地是三大难题。
陈庆华教授强调，创新制剂的实验室研究和工业化生产有很大的不同，存在一个过渡阶段，非常复杂。目前，我国批准的不同品种、规格的缓控释制剂约100多个，但真正能上到生产，达到质量可控、稳定的却不多，国内比较成熟的是口服缓控释制剂中的水凝胶骨架片，而很多缓控释包衣技术存在的难度仍然较大。目前，我国还缺乏靠参数来控制的创新制剂研究的高技术平台，缺乏理论与实际结合的具体经验，因此多数成果难以走出实难室。现在只有一些合资企业的缓控释产品比较好，如天津的中美史克、上海的爱的发。中美史克的原康泰克缓释胶囊，其生产过程由200多个参数来控制。这对许多国内药厂都存在难度。吴传斌教授也指出，缓控释制剂的剂量比一般较大，如果在设计工艺时考虑不周全，放大时则很容易出现问题，如微丸的包衣不均匀、有粘连等。
其次，陈庆华教授认为，国产辅料的质量不过关、规格品种不齐全也是影响我国制剂产业化的因素之一。以缓控释制剂为例，其膜材料对于缓控释性能的发挥至关重要，膜材料的分子量不一样，形成的孔有大有小，对释放出来的药物有很大的影响。而国内的高分子辅料近年虽有所进步，如肠溶材料，但要满足缓控释和靶向制剂的产业化需要仍显不足。国外辅料如果分子量标示为10万，其分子量分布范围窄，做出来的产品批次之间差别不大；而国内辅料也会分布很宽，产品批次之间的差别可想而知。此外，高晓黎教授也指出，不少研发单位在研发新制剂的实验过程中，想用什么辅料就用什么辅料，没有考虑以后大生产的可行性问题（如成本）也制约了其产业化生产。
设备的问题也是制约创新制剂产业化的关键之一。陈庆华教授举例说，有些国产设备，比如生产微丸的流化床、片剂的高效包衣机，在外观上与国外
进口设备相差无几，但实际使用还是存在技术差距。而进口设备因为价格的原因，并不是大部分药厂都能问津的。高晓黎指出，在生产中，有时因为国产设备仪表的不精确，许多工人在生产中还是凭经验操作，如以手感来控制操作的终点，这难免会影响产品批与批之间的稳定性。而国外的先进设备一般是严格按照仪表来精确控制生产过程，重现性自然有保证。她曾承担过一个“十五”重大专项——从孕马尿中提取天然混合雌激素，进行了
原料药和缓释片及外用软膏的开发，即一个原料带两个制剂，产品目前已经投入生产。她告诉记者，当初开发缓释片的时候，她们就从国产设备的角度考虑，选择了比颗粒包衣更容易产业化的片剂包衣。
陈庆华教授建议，创新制剂要向产业化方向发展，应该“先求质量，后求品种”，即集中力量开发几个比较成熟的品种、比较成熟的平台，来带动创新制剂的产业化发展。否则虽然表面上一年批了许多创新制剂，但实际上并不能解决工业化生产的问题。
吴传斌教授尤其强调，创新制剂研究立项应立足应用，应该从实际出发解决实际问题。有些创新制剂的课题，听上去很前沿尖端，发文章SCI很高，但产业化并不见得能实现。他认为，近期能够突破产业化瓶颈的就是口服缓控释制剂。
■国家扶持有待加强
梅兴国教授认为，与发达国家相比，我国药物制剂的发展仍然滞后，主要表现在：我国药剂学科发展滞后，人才匮乏，全国具备培养药剂学专业博士研究生的实验室和导师屈指可数，具备创新制剂研究实力的专家团队和实验室较少；科研资源严重不足，达不到创新制剂研究的条件要求，制剂相关基础研究薄弱，研发工作起点低；制剂工程研究不足，缺乏必要的中试条件；制药辅助行业（设备、辅料）的发展也远远落后于发达国家；新药开发政策导向对创新制剂缺乏支持，创新制剂没有市场地位，很难进入
医保目录，没有必要的发展空间，导致了无意义的“剂改”产品开发泛滥成灾。这从客观上造成了制剂产品的落后，缺乏国际竞争力。
张强教授也认为，随着“八五”、“九五”、“十五”国家重点科技攻关项目中药物制剂研究课题的实施等，我国药物新制剂、新剂型的研发能力也在不断提高，获准生产的新制剂、新剂型不断增加。从总体上看，我国新型给药系统研究开发紧跟国际先进水平，在有些领域还比较超前，但仍然存在不少的问题，主要表现在：研究开发经费投入较少、创新思路不够广泛、缺少多学科合作等，因此真正的源头创新工作比较少。比如，专门从事新型给药系统的研究单位还不多，主要是大专院校和国家级药物研究所凭借国家有限的科研基金在从事一部分新剂型的研究，且主要是追踪性的。
“目前，药剂学科在我国仍是名副其实的弱势学科。由于弱势学科的专家势单力薄，难得有机会参与重大科技政策决策，纵然振臂高呼，影响力也微乎其微。这就导致了我国药剂学科今天正面临着上述窘境。”梅兴国教授指出，改变这一局面的力量来自两方面：其一是长期维持药剂学科生存的市场需求；其二则是国家科技发展计划的支撑。他认为，后者发挥关键性的作用，只有政府加大力度，给予特殊扶持，药剂学科这个“弱者”才能获得本属于它的阳光与雨露，发挥支撑我国医药产业发展和参与国际竞争的作用，成为我国医药产业发展的支柱。
为此，不少业内人士呼吁，为进一步推进创新制剂的研发和生产，除了业内相关人员自身更积极的行动外，国家还应该继续加大对制剂学科和产业的扶持。
在采访中，不少专家都表示出同样的忧虑：虽然近年国家对制剂研究的扶持力度也在逐步加大，但重视程度依然有待提高。而由于呼吁发展的人较少，可能会导致行业趋势在一定程度上有所偏离。几位不愿透露姓名的药剂学专家透露，目前，在国家支持的研究计划和项目中，创新制剂研究基本被归入“生物技术”、“纳米技术”等重大项目之下，并未“自立门户”，也就是说，创新制剂研究的经费支持只能从这些大项目中“分一杯羹而食之”，而且其成果的价值还会被某些对制剂研究并不擅长但参与决策的专家误判，而这些都不利于我国制剂产业的健康发展。
专家们普遍表示，新《办法》的出台为我国制剂创新的进一步发展提供了新机遇，把握创新制剂技术前沿的制高点，加大对制剂学科的扶持和关注，应该引起制药企业、研发机构乃至政府管理部门的高度重视，只有这样，才能迎来药物制剂创新与发展的春天。 )
中国医药报记者 白毅
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《药品注册管理办法》（局令第28号）相关内容
第四十七条对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。
改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应证的注册申请，应当由具备生产条件的企业提出；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。
第六十五条国家食品药品监督管理局药品审评中心依据技术审评意见、样品生产现场检查报告和样品
检验结果，形成综合意见，连同有关资料报送国家食品药品监督管理局。国家食品药品监督管理局依据综合意见，作出审批决定。符合规定的，发给新药证书，申请人已持有《药品生产许可证》并具备生产条件的，同时发给药品批准文号；不符合规定的，发给《审批意见通知件》，并说明理由。
改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应证的注册申请获得批准后不发给新药证书；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。
作者：
2007-8-11