头孢丙烯蓄势待发

如果能够突破价格与推广瓶颈，头孢丙烯凭借其独特的药效将会走上治疗敏感菌感染的前沿，有望逐步取代头孢氨苄、头孢拉定和头孢克洛的市场份额。 
     
     
     
     
    头孢丙烯是由美国百时美施贵宝公司首先研制成功，按发现年代和抗菌性质划分，将其划归为第二代头孢菌素。该产品于１９９２年上市，商品名为施复捷，是美国ＦＤＡ批准的第一个可用于治疗儿童中耳炎和鼻窦炎的口服头孢菌素类抗生素。 
     
     
     
    齐鲁安替填补国内原料药空白 
     
    我国根据国外产品的专利保护、产品性能和生产情况进行综合评价后，将头孢丙烯列为国家需重点开发的口服品种之一。该产品专利于２００３年到期，在国内未获行政保护。国内头孢菌素专业生产商齐鲁安替对该产品进行了充分的研究后，于２００４年在国内率先取得该产品的注册批件，向国际和国内市场推出了高质量的产品，从而迅速弥补了国产头孢丙烯原料药的空白，为其后续制剂的开发、上量和普及提供了便利。 
     
     
     
    瓶颈制约，市场空间尚待开扩 
     
    在临床上，头孢菌素并非代别越高就越有效，需要指出的是，代的划分主要是根据产品问世年代的先后和药理性能的不同。这种分类并不表示第四代产品就比第三代产品好，第一、第二代产品就属于淘汰产品，而是各有不同用途。作为抗生素，对细菌敏感就是好药。 
     
    头孢丙烯在儿童用药市场上最大的优势是其安全性。该品种因其独特的构效关系决定了其品种自身的优势，其制剂在国内的市场前景非常看好：前些年国内仅有上海施贵宝制药在生产头孢丙烯制剂，原料药直接从美国进口，处在市场垄断的地位。因此，过高的价格和市场推广的力度成了制约这一品种迅速普及的瓶颈，１９９９～２００３年头孢丙烯的全球年销售额一直徘徊在４亿美元以下。在全球抗生素用量高增长的大背景下，该品种的市场份额显得上升缓慢，但这恰恰反映了其潜力所在。 
     
     
     
    结构独特，药效和药动学上具优势 
     
    头孢丙烯的构效关系是其优势所在的重要内在因素。隶属于头孢菌素，头孢丙烯的作用机制同样是通过阻碍细菌细胞壁的合成从而起到抗菌作用，但它在化学结构上有两个独特的侧链：在头孢菌素的７位上有对羟基苯甘氨酸侧链，在３位上带有丙烯基侧链。结构决定性能，头孢丙烯这样的结构为其带来了独特的药效和药动学上的优势。 
     
    头孢丙烯的３位丙烯基侧链，具有与第三代口服非酯化头孢菌素中的头孢克肟和头孢地尼的乙烯基相似的丙烯基，丙烯基比乙烯基延长了一个甲基，比拥有一个小烷基（甲基）的第一代头孢如头孢氨苄延长了２个碳原子侧链，而头孢克洛３位上的氯原子与甲基相似，由于引入了丙烯基并延长了侧链，这一结构使得头孢丙烯具备了如下特点：在药动学上提高了脂溶性，增加了口服吸收和对组织的渗透性，同时还提高了其在体内的化学稳定性，从而延长了半衰期；在药效学上引入丙烯基可提高其抗革兰阳性菌的抗菌活性，从而使得头孢丙烯在抗菌谱上优于第一代非酯化口服的头孢氨苄和头孢羟氨苄；同头孢克洛相比，头孢丙烯在抗革兰氏阳性菌的抗菌活性上也具备了优势。 
     
    再来看看７位的对羟基苯甘氨酸侧链，第一代的口服非酯化头孢菌素头孢氨苄和第二代非酯化头孢菌素头孢克洛只具有苯甘氨酸。苯甘氨酸是口服第一代和第二代非酯化头孢菌素口服吸收的关键侧链，因为苯基和苯基α位带有氨基构成的苯甘氨酸是提供小肠肽转运系统的必要条件。而头孢丙烯在苯甘氨酸的对位引入了酚羟基从而改善了头孢丙烯的药动学特性，并赋予头孢丙烯较长的半衰期和较高的生物利用度，增加了头孢丙烯在酸性环境中的稳定性和水溶性。加上３位丙烯基对其脂溶性的提高，从而使得头孢丙烯的口服生物利用度得以有效提高，并很少受食物的影响，提高了头孢丙烯的临床药用价值和服用上的方便性。 
     
     
     
    具有“替代”实力，市场潜力巨大 
     
    目前的口服头孢菌素品种中，头孢氨苄和头孢拉定由于在国内发展的年代较长，目前已经进入成熟期，价格相对低廉，普及范围广。但大范围普及的一个不良后果就是其耐药性的增强，使得其疗效已经大不如前。临床上使用头孢菌素时，困扰医生的一大难题就是细菌的耐药性越来越强。细菌对β－内酰胺类抗生素的耐药机制主要有：１细胞外膜通透性障碍；２产生质粒或染色体介导的β－内酰胺酶；３靶位青霉素结合蛋白ＰＢＰ的改变。在上述机制中，临床意义最大的是β－内酰胺酶的产生，约８０％病原菌的耐药性与其有关；另外约１２％和８％病原菌的耐药性与细胞外膜通透性障碍和靶位的改变有关。 
     
    长期以来，人们一直在寻找对β－内酰胺酶稳定的药物。作为第二代的头孢菌素口服品种，头孢丙烯对β－内酰胺酶稳定性大大提高，抗菌谱比第一代头孢更广，对革兰阳性菌的作用与第一代头孢大致相当，对革兰阴性菌的抗菌范围比第一代头孢广。根据这些特点，头孢丙烯用在病原菌不太明确，不能肯定是革兰阳性菌还是革兰阴性菌，或者属于混合感染的情况下，要比头孢氨苄和头孢拉定效果好。 
     
    与头孢克洛比较，正是由于头孢丙烯在３位和７位两个侧链上的改造，使其具备了在药效学和药动学上的双重优势。同时，由于头孢菌素属于时间依赖性抗生素，其临床疗效取决于Ｔ〉ＭＩＣ，必须保证Ｔ〉ＭＩＣ占给药时间的４０％以上，才能取得最佳的临床效果，因为Ｔ〉ＭＩＣ是时间依赖性抗生素的药效学和药动学的结合参数，表达了时间依赖性抗生素的量／时和量／效的关系。所以，１Ｔ〉ＭＩＣ是评价时间依赖性抗生素的最好标准。与头孢克洛相比，由于其抗革兰氏阳性菌活性的改善，ＭＩＣ相对较小，又由于其半衰期较长，所以在药效学和药动学相结合的关键参数上具有优势（见下表）。 
     
    从时机上讲，在头孢丙烯原料药和制剂厂家的共同努力下，进一步降低其制剂产品的价格到一个合适的性价比时，就会有力地助推头孢丙烯走上治疗敏感菌感染的前沿，从而有望逐步取代头孢氨苄、头孢拉定和头孢克洛的市场份额。此外，头孢丙烯新入选国家医保目录，同时由于目前其制剂市场竞争不充分，国家在近期还不会将其纳入抗生素降价之列，这些利好消息都为头孢丙烯市场份额的拓展提供了更多的自主空间和时间，以及较好的利润水平和操作空间。综合头孢丙烯产品自身的优势和面临的市场形势，我们有理由相信这一产品介入的时机已经成熟，头孢丙烯的出头之日可谓指日可待。 
     
原料药版     
     
     
     
    医药经济报2005年　第112期