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病毒性肝炎抗病毒治疗研究的进展

来源:《中华医学信息导报》
摘要:肝炎病毒引起肝细胞损伤及肝组织炎症、坏死病变有二种不同机制,一是肝炎病毒直接损伤肝细胞。二是人体对肝炎病毒及其抗原的免疫应答,导致肝细胞免疫损伤,使肝细胞发生破坏和肝组织炎症。不论哪一种机制,均以肝炎病毒为病原而启动病理过程。肝炎病毒可在人体内复制。...

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  肝炎病毒引起肝细胞损伤及肝组织炎症、坏死病变有二种不同机制,一是肝炎病毒直接损伤肝细胞;二是人体对肝炎病毒及其抗原的免疫应答,导致肝细胞免疫损伤,使肝细胞发生破坏和肝组织炎症。不论哪一种机制,均以肝炎病毒为病原而启动病理过程。肝炎病毒可在人体内复制。使肝组织病变持续进行进而慢性化。因此,抗病毒治疗是清除体内肝炎病毒最主要和关键的方法。近年来,在研制和开发新的抗肝炎病毒有效药物方面有了较大进展。

  一、乙型肝炎的抗病毒治疗 干扰素α用于治疗慢性乙肝已被公认为有效,但疗效并不满意,疗程(3个月)结束时,HBeAg和HBV dNA阴转率为30%~50%,停药半年~1年的远期疗效为20%~25%。国外学者主张,应将其剂量加大为500万~1000万单位,每日1次或每周3次,疗程为4~6个月,疗效可有所提高。近年来,核苷类药物的研究有了飞速发展。此类药物可抑制逆转录酶和DNA多聚酶活性,对HIV、HBV和疱疹病毒的复制有很强的抑制作用,可用于治疗艾滋病、乙型肝炎和疱疹病毒感染。新的抗HBV核苷类药有以下种:

  1.拉咪呋定(Lamivudine) 为近年来新合成的二脱氧胞嘧啶核苷类药物,对鸭乙肝病毒和黑猩猩感染HBV均有很强的抑制作用。用其治疗慢性乙肝在世界范围内已有2000余例作了Ⅱ期和Ⅲ期临床试验,服药已达2年以上。临床试验结果表明,服药2~4周后血清HBV dNA水平明显下降,抑制率达95%以上;治疗12周时HBV DNA阴转率可达90%~100%,52周时持续阴转率为80%。但HBeAg阴转率仅为12%~16%,HBeAg(-)及抗-HBe(+)血清转换率为5%~8%,ALT复常率为60%。治疗后52周时复查肝活检,肝脏炎症坏死病变较治疗前明显改善,肝纤维化程度亦有减轻。停药后大多数病人出现复发,但HBeAg(-)和抗-HBe(+)血清转换者停药后常不复发。该药治疗6个月以上可发生HBV变异,治疗1年后HBV变异发生率为10%~20%。这一变异为HBVYMDD(酪氨酸、蛋氨酸、天门冬氨酸、天门冬氨酸)变异,共分2型。Ⅰ型YMDD变异为HBVP原基因741个核氨酸A→G置换,第552个密码子YMDD中蛋氨酸(M)被缬氨酸(V)取代;Ⅱ型YMDD变异为P原基因743个核苷酸G→T置换,第552个密码子YMDD中蛋氨酸(M)被异氨酸(Ⅰ)取代。YMDD变异株复制能力低于野生株,故血清中HBV dNA水平较低,但停药后野生株又可替代变异株。当YMDD变异时病情可复发,病人出现恶心、乏力等症状,并可表现为ALT升高。血清HBV dNA转阳。国内用拉咪呋定治疗396例慢性乙肝,48周时发生病毒变异者48例(12%),其中20例(42%)血清HBV dNV重又转阳;42例(87.5%)血清HBV DNA水平低于治疗前。绝大多数病人继续用拉咪呋定治疗仍有疗效,肝组织象亦有改善,说明发生HBV变异者仍可继续治疗。因拉咪呋定停药后复发率很高,且长期口服不良反应轻,因此主张长期用其治疗,直至出现HBeAg(-)及抗-HBe(+)血清转换时停药。

  2.法昔洛韦(Famciclovir) 为鸟苷类似物,亦是无环鸟苷衍生物,可以口服,进入人体后转换为潘昔洛韦。该药可在细胞内迅速形成三磷酸盐,具有抗病毒作用。其在药代动力学和药效学方面有2个重要特点:①在细胞内代谢慢,半衰期长,药物浓度高;②可抑制HBV cCCDNA复制,抑制率达50%。初期临床研究表明,该药治疗慢性乙肝可使血清HBV dNA水平和ALT活性明显下降,但近期研究证明,其抗HBV作用较拉咪呋定弱,HBeAg转阴率低;不良反应轻,停药后病情易复发;长期应用可导致HBVP原基因发生多位点变异而产生耐药,使病情复发及血清HBV dNA和ALT出现反跳。一般主张,法昔洛韦与其它抗病毒药如拉咪呋定、干扰素并或免疫调节剂如Thymodinα1联合应用,可提高疗效。

  3.洛布卡韦(Lobucavir) 为近年来新研制的鸟苷类似物,具有较强的抗疱疹病毒和抗HBV作用,现已进入Ⅱ期临床试验。服药后血清HBV dNA水平明显下降(可下降310g10)或转阴,但HBeAg转阴率较低(约10%),停药后可出现病情复发;不良反应较轻,少数病人可出现食欲不振、头晕及腹痛,停药后症状消失。洛布卡韦对拉咪呋定耐药病人有效。

  4.阿地福韦(Adefovir) 为近年新合成的腺苷类似物,具有抗逆转录病毒、嗜肝病毒和疱疹病毒的广谱抗病毒活性,现正进入Ⅱ期临床试验。该药可使血清HBV dNA水平下降4log10或转阴;ALT升高病人的HBeAg阴转率为20%~27%,而ALT正常者治疗后HBeAg多不阴转,停药后亦可出现病情复发。阿地福韦治疗后可出现血清ALT活性升高,常有HBcAg特异性TH细胞增殖反应。阿地福韦是否还有免疫增强作用、对ALT升高病人是否疗效好及其对复发的关系等,值得进一步研究。

  此外,尚有二脱氧氟硫胞嘧啶(FTC)、L-氧用阿糖尿嘧啶(L-FMAU)、环氧羟碳脱氧鸟苷(BMS2000475)等新近研制的核苷类药物,均有较强的抗HBV作用,已先后进入临床前、Ⅰ期和Ⅱ期临床研究。新核苷类药物的药理、药效、毒理和临床应用结果有以下共同特点:①作用的靶位点为控制DNA多聚酶和逆转录酶活性;与dNTP竞争性掺入复制的DNA链终止其合成,从而抑制病毒的复制。②口服吸收良好。③对HBV抑制作用强,可迅速、明显降低血清HBV dNA水平。④毒性低,可长期应用。⑤停药后复发率高。⑥长期应用易产生病毒变异引起耐药,影响疗效。

作者: 佚名 2004-9-24
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