点击显示 收起
生物体内环境的稳定，不但依赖细胞增殖和分化，也依赖于细胞的凋亡。细胞凋亡（apoptosis）又称编程性死亡，是生物界重要的生命现象之一。从线虫至高等哺乳类动物，从胚胎至成人，从生理到病理，从生到死整个过程，体内不同的细胞多具有此种死亡形式。早在100多年前Carl Vogt 已发现这种死亡形式［1］。1972年Kerr等人重新提出研究，并命名为凋亡（apoptosis）。其后在凋亡的形态学和生物化学等领域取得新的认识。近期的研究在3方面有明确的进展。首先，从研究小线虫（C. elegans）凋亡调节基因，证实凋亡的发展是由遗传基因控制，其中以Ced-9, Ced-3和Ced-4基因的作用最先确定，哺乳动物也有相应的同源基因［2］。其次，阐明凋亡信号传递途径，特殊的死亡信号分子激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶家族（称为caspases），诱导细胞凋亡。第三，研究了凋亡和一些疾病的关系，了解疾病发病机制及应用凋亡理论和实践来防治疾病。
一、细胞凋亡的形态学和生物化学改变
细胞凋亡的形态改变［3］是多阶段的，首先是细胞缩小，胞质凝缩，内质网疏松并和胞膜融合，核糖体、线粒体等聚集，但结构无明显改变。染色质逐渐凝集成新月状，附在核膜周边，嗜碱性增强。以后细胞核固缩成均一的致密物，进而核碎裂，胞膜完整。继之核膜出芽，固缩染色质脱落，形成膜包凋亡小体（apoptotic bodies）。最终凋亡小体被周围吞噬细胞吞噬降解。
随着细胞凋亡形态的研究，细胞生化的改变也逐步被阐明。（1）钙离子和蛋白激酶改变：细胞内Ca2+的堆积和重新分布，细胞核内Ca2+的增多［4］， 激活核酸内切酶的活性，蛋白激酶C在不同细胞类别和不同周期活性表现不一。（2）核酸内切酶激活［5］把DNA内切成180碱基对倍数的核苷酸片段，呈梯状电泳现象。（3）组织谷氨酰胺转移酶的积累并激活。（4）细胞骨架如肌动蛋白的变化。（5）细胞表面糖链、植物血凝素与玻连蛋白受体增加，磷脂酰丝氨酸的外露改变细胞表面的生化特性。
二、凋亡产生的3步骤
凋亡的发生和发展概括为3个阶段［6］：信号传递阶段、中央调控阶段和结构改变阶段。
1．信号传递［7］：诱导凋亡的细胞外因素（包括环境因素和体内因素）众多，进入细胞内是经信号传递阶段。各种诱导凋亡因子进入细胞内的途径是多种多样的，其中主要的是通过受体介导。接受凋亡信号的受体位于细胞表面， 称为死亡受体（death receptors, DR），当死亡配体（death ligands ）和它结合激活死亡蛋白酶系统（death caspase）可以在几小时内诱导细胞凋亡。 死亡受体有肿瘤坏死因子受体基因家族，CD95（Fas或Apol）和DR（或APO）系列。死亡受体分为细胞膜外和胞质两区域，前者传导死亡信号，后者称死亡区域（death domain），参与激发蛋白酶系列和细胞产生凋亡调节机制［8］。
2．中央调控：凋亡激发因子作用在线粒体，使线粒体内死亡基因ced-3／白细胞介素1β转化酶(ICE)和ced-4 （ced为线虫基因，ICE为哺乳类基因）及死亡抑制基因ced-9/bcl-2（ced-9 在线虫体内，哺乳类动物相应基因为bcl-2）激活，两者何居优势，决定细胞存活或凋亡。当ced-9／bcl-2 和ced-4（连接蛋白）和ced-3／ICE相结合，ced-3不能活化，防止一连串caspases 级联反应，细胞存活［9］；当ced-9／bcl-2被促凋亡因子EGL-1结合，bcl-2失活，ced-4使ced-3／ICE活化引起细胞凋亡。线粒体释放细胞色素c（Cyto c）亦可使caspases活化，产生蛋白溶解，引起细胞凋亡。
3．细胞结构改变：在前两阶段基础上，凋亡细胞出现特异的形态变化如细胞皱缩，核致密，微绒毛消失。生化特点是多种酶活化。细胞核的改变，认为是caspases活化的DNA酶（CAD）进入细胞核内使染色体的DNA断裂引起细胞死亡［10］。CAD的抑制因子ICAD拮抗CAD［11］。