雄激素与男性动脉粥样硬化的关系

　　动脉粥样硬化(AS)的形成是个复杂的过程，它分三个步骤：血浆脂蛋白在动脉内膜发生聚集和修饰；结缔组织增生；组织坏死并在病变好发部位形成AS斑块。多种类型细胞包括内皮细胞、单核细胞、平滑肌细胞和血小板，通过细胞受体与相关的激素及脂蛋白的相互作用形成动脉粥样硬化病变[1]。近年来，性别差异与AS发病关系成为各国心脏病学家研究的热点，雌激素对绝经期妇女具有抗AS作用，而男性雄激素水平增高却促进冠脉血栓的发生[2]。那么男性中是否存在着抗AS的机制呢？各国研究者在研究雌激素对女性作用的同时，越来越关注雄激素与男性AS关系的研究。阐明雄激素影响男性AS的机理对预防和治疗动脉粥样硬化将有重要意义。

　　1雄激素的代谢及受体分布

　　雄激素由胆固醇在体内合成，其中睾酮在睾丸间质细胞合成，脱氢表雄酮(DHEA)及脱氢表雄酮硫酸脂(DHEAS)在肾上腺皮质合成。血浆中50%～60%睾酮与性激素球蛋白（SHBG）结合，40%～50%与白蛋白结合，1%～3%呈游离状态。正常成年男性血浆睾酮的浓度为10～35nomol/L，几乎所有的DHEAS及DHEA均与白蛋白结合。正常成年男性的DHEAS浓度为1200μg/L，DHEA浓度为3μg/L。雄激素主要在肝脏中降解，以17-酮类衍生物随尿排出。血浆中的雄激素浓度与年龄有着密切关系，随着年龄的增加逐渐升高，20～24岁时达到顶峰，然后随着年龄增长逐渐下降[3]。雄激素受体主要位于睾丸间质细胞和支持细胞的胞核内，同时也存在于神经系统、骨骼肌、肾及肾上腺、大部分心房和心室肌、主动脉、冠状动脉、股动脉等组织中。正是由于其受体分布的广泛性，才使雄激素具有广泛的生物学效应，并对心血管系统起调节作用[3]。

　　2雄激素与动脉粥样硬化的关系

　　研究发现：与正常人相比，冠状动脉粥样硬化的患者和主动脉钙化的病人，以及只存在其危险因素的男性，睾酮水平明显降低[4],提示男性睾酮水平下降可能是AS发生的预示因素之一[2]。男性睾酮水平随年龄增高而下降，低雄激素血症可导致动脉粥样硬化，并预示心肌梗死的发生[5]。此外，男性睾酮水平与纤维蛋白溶解酶原激活抑制物-1(PAI-1)、胰岛素和纤维蛋白原呈负相关，与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)呈正相关；男性睾酮水平降低与糖尿病、高葡萄糖血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高血压、肥胖及凝血Ⅷ因子增加等心血管病的危险因素有关，而给予男性睾酮治疗可以降低这些危险因素[2,5]。

　　herrington等[16]发现血浆总的和游离的DHEA水平与移植的血管动脉粥样硬化发展呈负相关，这个资料表明，血浆DHEA水平降低可促进AS发生，而高水平的DHEA则可延迟AS的发生。Mitchell等[7]通过一组青年男性心肌梗死（MI）后的病人研究发现，DHEAS水平与对照组相比明显降低，即使考虑到总胆固醇（TC），甘油三酯（TG），高密度脂蛋白（HDL），载脂蛋白-1、2、B（Apo-1、Apo-2、Apo-B）和体重指数的影响，这种表现仍存在统计学意义，说明DHEAS水平与青年男性MI呈负相关，并独立于其他几种已知的MI的危险因素而存在。以上资料说明，睾酮DHEA和DHEAS可以通过影响多种致AS因素，对男性心血管系统起到保护作用。

　　但不同的观点认为，血浆DHEA水平与吸烟、渴酒、甘油三酯水平、收缩及舒张血压呈正相关，与年龄、HDL-C水平呈负相关，老年男性AS危险因素的增加与血浆DHEATDHEAS水平升高有关[8]。

　　3雄激素影响动脉粥样硬化发展的作用机制

　　3.1雄激素与血脂

　　血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)增高作为AS致病因素确定已久，而高密度脂蛋白胆固醇与AS发病呈负相关[1]。大规模流行病学调查结果显示，男性睾酮水平增高对脂质代谢起着有利作用，睾酮水平与HDL-C/HDL-C、TC和Aop-1呈显著正相关，与TC、TG、极低密度脂蛋白(VLDL)和Apo-B均呈显著负相关。临床上给予老年男性睾酮治疗，可明显提高血清睾酮和雄激素达正常水平，降低TG和LDL-C水平但不改变HDL-C水平[9]。以上资料表明，睾酮可通过影响脂质代谢而降低AS的发生。

　　正常情况下，睾酮有激活肝脂蛋白脂酶（LPL）的作用，LPL活性的增加有助于游离脂肪酸向周围组织转运，同时睾酮通过对三羧酸循环酶活性的影响，使游离脂肪酸能够进入三羧酸循环氧化，胆固醇合成减少。因此，推测当血清睾酮水平降低时，LPL活性和三羧酸循环酶活性亦降低，体内游离脂肪酸增加，从而促进AS的发生[10]。

　　dHEA和DHEAS在AS的发病过程中也起着重要的作用。对进行心脏移植的高胆固醇兔研究发现，缓慢的DHEA治疗可抑制已进行和未进行心脏移植的高胆固醇兔AS的发生[11]。Okamoto等[12]研究发现，男性随着年龄增加，血浆DHEA水平明显降低。DHEA水平与HDL-C呈负相关，与LDL-C呈正相关，随着血浆DHEA水平的升高，可明显改变AS的各种指标。此研究提示DHEA和DHEAS可通过影响脂质代谢阻止AS发生。在DHEA治疗的动物实验中发现，DHEA可明显缩小AS斑块，但血清中的脂质和脂蛋白的水平保持不变，故认为DHEA不仅是通过影响血清中的脂质和脂蛋白，而且还通过干扰动脉摄取胆固醇实现抗AS的作用[2]。

　　也有报告认为，男性服用睾酮制剂后其血清TC和LDL-C水平增高，HDL-C和Apo-1水平降低，对心血管系统产生负面影响[13]。