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Preliminary clinic observation on the inhibition of HBV by receptor-targeted drug L-HSA-AraAMP
Wang Huifen, Zhang Lingxia, Wang Xiaoming, et al. 302 Hospital of PLA, Beijing 100039
Abstract To preliminarily observe the antiviral effect of receptor-targeted drug, the Lactosaminated Human Serum Albumin Arabinoside Adenine Monophosphate (L-HSA-Ara-AMP), 10 patients with chronic type B hepatitis (HBsAg、HbeAg/HBV DNA positive) were treated with this drug for 5 days. The daily dose of L-HSA-Ara-AMP was 35mg/Kg (containing 1.5mg Ara-AMP), whereas the usual daily dose of free Ara-AMP is 10mg/Kg. In 10 patients treated, three patients’HBeAg became negative and six patients’ HBeAg titer fell. Anti-HBc IgM all became negative in 4 anti-HBc IgM positive patients. In 8 HBV DNA positive patients, four patients’ HBV DNA became negative and the other four patients’ HBV DNA decreased. HBsAg remained positive in all of the ten patients. No adverse effects were observed. The results showed that L-HSA-Ara-AMP inhibits HBV as effective as free Ara-AMP, but at a daily dose 6.7 times lower than free Ara-AMP.
Key words： Targeting treatment Hepatitis B Treatment
乙型肝炎病毒(HBV)虽然不直接导致肝细胞病变，但可激活人体免疫应答，从而导致肝细胞损伤，是乙型肝炎肝脏病变的启动因子。单磷酸阿糖腺苷(Ara-AMP)是核苷类化合物，能竞争性抑制HBV的DNA聚合酶从而抑制HBV DNA的合成，但其毒副反应随治疗剂量加大而显著，故影响了它的实际应用。肝细胞膜上存在特异性半乳糖受体，能专一识别末端为半乳糖基的糖蛋白配体并主动转运人细胞内。我们选用乳糖化人血清白蛋白(L-HSA)为载体，与Ara-AMP交联成乳糖化人血清白蛋白单磷酸阿糖腺苷(L-HSA-Ara-AMP)。经实验证实有良好的肝导向性〔1,2〕；体内外药效实验显示在获得相似抗HBV效果的情况下，L-HSA-Ara-AMP内所含Ara-AMP量仅为单用Ara-AMP组的1/6-1/16量〔3，4〕。为进一步观察临床疗效，我们做了初步临床观察。
1 材料和方法
1.1 病例选择 为1995年至1996年302医院住院的慢性乙型肝炎18例，诊断标准参考文献〔5〕，经肝病理检查8例，随机分为治疗组和对照组。治疗组10例，17～38岁(平均29.4岁)，男7例，女3例；慢性轻度5例，中度3例，重度2例；HBsAg阳性史1～22年。对照组8例，年龄20～39岁(平均27.7岁)，男7例，女1例；慢性轻度4例，中度3例，重度1例；HBsAg阳性史1～17年。两组病人性别、年龄、病情有可比性。
1.2 治疗方案 治疗组给予L-HSA-Ara-AMP 35mg/kg/d(含Ara-AMP 1.5mg/kg/d)静滴，共5日。对照组给予Ara-AMP(广东省药物研究所产品)10mg/kg/d静滴，共5日。
1.3 观察项目 治疗前、治疗结束后第1天、第7天、第14天留取血清检查血常规，血ALT、AST、胆红素、白球蛋白、肌酐、尿素氮，HBV标志HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc、抗-HBc IgM(均用ELISA法)，HBV DNA(PCR定量法，美国爱克赛司公司试剂)。治疗前后检查心电图。部分病人随访1～6个月。
2 结果
2.1 L-HSA-Ara-AMP对HBV复制指标的抑制作用 表1示L-HSA-Ara-AMP组对HBV复制指标有初步抑制作用，与Ara-AMP组比较对HBeAg作用相似，对抗-HBc IgM、HBV DNA略优，对HBsAg未显示抑制作用。
2.2 停药后HBVM变化 表2示停药4周时L-HSA-Ara-AMP组对HBV复制指标仍有一定抑制作用，似略优于Ara-AMP组。
2.3 毒副反应 L-HSA-Ara-AMP组未 发现任何不良反应。Ara-AMP组个别患者乏力、恶心、关节酸痛，停药后消失。
3 讨论
意大利Fiume等报告〔6〕5例慢性乙肝患者进行了3～5日的L-HSA-Ata-AMP抗病毒治疗，3例HBV DNA阴转(其中1例抗-HBe阳转)，另2例下降(其中1例三疗程后亦阴转)，均无毒副反应。我们的结果与其一致，L-HSA-Ara-AMP初步显示了对HBV的抑制作用，观察到HBV DNA低浓度(106～109考贝/L)HBeAg低滴度时易阴转，亦未发现毒副反应。结果表明受体导向抗病毒药L-HSA-Ara-AMP与单用Ara-AMP组有相似或略优的抗病毒效果。停药4周后观察结果显示L-HSA-Ara-AMP组优于单用Ara-AMP组，前者的抗病毒作用较持久(因例数少未作统计学处理)。L-HSA-Ara-AMP的实际用量为Ara-AMP的1/7，保持了抗病毒效果，同时毒副作用减少，增加了实际应用的可能性。初步观察L-HSA-Ara-AMP治疗有效的病例HBV指标阴转者HBeAg复阳多在停药后4周至2月，HBV DNA则多在2至4周时复阳，而HBeAg滴度或HBV DNA浓度下降者多在2周时已复阳。提示5天疗程太短，有待延长疗程。L-HSA-Ara-AMP的临床试用与Ara-AMP比较显示了其抗HBV的有效性、持久性、和安全性，从而体现了受体导向治疗靶向性强、特异性好、毒副作用少的特点，为进一步临床应用奠定了基础。本文仅是抗病毒导向药物L-HSA-Ara-AMP的临床初步试探性研究，病例数尚少，将进一步扩大观察例数，也待确定更合适的疗程，继续随访和评价。
表1 两组病人治疗前后HBV指标的变化
Tab. 1 Changes of HBV markers in two groups of patient before and after treatment
| 组别
Group |
例数
Case No. |
HBV指标
HBV marker |
治前
Before treatment |
治后
After treatment | ||
| 阳性例数
Positive cases |
阴转
Negatively converted |
下降Decreased | 无变化
No change | |||
| L-HSA-Ara-AMP | 10 | HBsAg |
10 |
0 | 0 |
10 |
| HBeAg | 10 | 3 | 6 | 1 | ||
| 抗HBc IgM | 4 | 4 | 0 | 0 | ||
| HBV DNA | 8 | 4 | 4 | 0 | ||
| Ara-AMP | HBsAg | 8 | 0 | 1 | 7 | |
| HBeAg | 8 | 2 | 4 | 2 | ||
| 抗HBc IgM | 1 | 0 | 0 | 1 | ||
| HBV DNA | 8 | 0 | 4 | 4 | ||
表2 两组停药4周时HBV指标的情况
tab. 2 Changes of HBV markers when stopping treatment for 4 weeks
| 组别
Group |
例数
Case No. |
HBV指标
HBV marker |
治前
Before treatment |
停药4周时情况
Stop treatment for 4 weeks | ||
| 阳性例数
Positive cases |
阴转
Negativeiy converted |
下降
Decreased |
仍阳性
Remained positive | |||
| L-HSA-Ara-AMP | 10 | HBeAg |
10 |
2 | 1 | 7 |
| Anti-HBc IgM | 4 | 2 | 0 | 2 | ||
| HBV DNA | 8 | 1 | 0 | 7 | ||
| Ara-AMP | 8 | HBeAg | 8 | 1 | 0 | 7 |
| Anti-HBc IgM | 1 | 0 | 0 | 1 | ||
| HBV DNA | 8 | 0 | 2 | 6 | ||
本研究课题获全军“八五”科研基金资助(编号D3202KZ1)
1997年5月4日收稿 7月27日修回
参 考 文 献
1 王慧芬，张玲霞，杨青，等. 病毒性肝炎受体导向药物L-HSA-Ara-AMP的导向性实验研究. 肝脏病杂志，1993，1(1)：5-8.
2 巨立中，皇甫玉珊，张玲霞，等. 去唾液酸糖蛋白受体导向抗病毒交联物内化过程的研究. 中华医学杂志，1996，76(2)：124-127.
3 李克，张玲霞，刘洪，等. 受体导向药物L-HSA-Ara-AMP体外抗病毒效应的实验研究. 解放军医学杂志，1995，20(4)：247-250.
4 张玲霞，杨慧武，王慧芬，等. 受体导向药物L-HSA-Ara-AMP体内抗病毒效应的实验研究. 中华实验和临床病毒学杂志，1994，8(4)：327-329.
5 中华医学会传染病寄生虫病学会修订. 病毒性肝炎防治方案(试行). 中华传染病杂志，1995，13(4)：241-247.
6 Fiume L, Maria R, Bonino F, et al. Inhibition of hepatitis B virus replication by vidarabine mono-phosphate conjugated with lactosaminated serum albumin. Lancet, 1988, 2(8601):13-14.