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头孢噻甲羧肟对肺炎大鼠免疫应答的调节作用
中国免疫学杂志 1999年第5期第15卷 分子与细胞免疫学
作者：蔡少华 姚汉德 杨剑军 黄念秋 张进川 米东辉
单位：蔡少华 姚汉德 杨剑军 黄念秋 张进川(解放军总医院南楼呼吸科，北京 100853)；米东辉 (白求恩医科大学第三临床医院呼吸内科，长春130031)
关键词：头孢噻甲羧肟；大鼠；肺炎
摘 要 目的：初步探讨头孢噻甲羧肟(CAZ)对肺炎大鼠的免疫调节作用。方法：雄性wistar大鼠采用气管内注入感染法制备肺炎克雷伯氏杆菌性肺炎模型，注射治疗剂量CAZ 7 d后测定免疫指标。结果：CAZ增强巨噬细胞的吞噬功能及ADCC活性；降低CD4+ T淋巴细胞亚群；对脾小结生发中心B细胞密度、PMN-CL及巨噬细胞ACP活性无影响。结论：CAZ可增强肺炎大鼠巨噬细胞和抑制T淋巴细胞的免疫应答反应。
中国图书分类号 R563.1
The effects of ceftazidime on the immune response in pneumonic rats
CAI Shao-Hua, YAO Han-De, YANG Jian-Jun et al.
Department of Plumonary Medicine, General Hospital of PLA, Beijing 100853
Abstract Objective: To study the immunomodulating effects of ceftazidime (CAZ) in pneumonic rats.Methods: The male wistar rats were infected with Pneumoniae Klebsiella species by the intratracheal peroral route. CAZ was administered at therapeutic doses intraperitoneally for 7 days and several immunologic parameters were measured. Results: CAZ increased the phagocytosis and ADCC mediated by macrophages; descreaed the number of CD4+ T lymphocytes; had no significant effect on the B cell density in the germinal center of splenic follicles, PMN-CL and ACP activity of the macrophages.Conclusion: CAZ could enhance or inhibite the immune response of macrophages or T lymphocytes in pneumonic rats respectively.
Key words Ceftazidime Rats Pneumonia
已有证据显示部分抗生素兼有一定的免疫调节作用［1］。本文通过肺炎动物模型，体内连续给药，动态观察免疫指标，初步探讨了临床应用广泛的抗生素头孢噻甲羧肟(CAZ)的免疫调节作用及可能机制［2］。
1 材料与方法
1.1 取纯系wistar大鼠30只，雄性，体重(220±20)g，随机分为正常组、肺炎组及肺炎治疗组(CAZ组)。致肺炎菌株为肺炎克雷伯氏杆菌。
1.2 CAZ为英国Glaxo公司产品，批号B7394AF，计算出大鼠等效剂量为375 mg／(kg* d)。
1.3 采用气管内注入感染法制备肺炎模型，药物连续腹腔注射7 d，冲洗腹腔，分离腹腔细胞，动脉抽血分离淋巴细胞，脾制备病理切片。
1.4 测定脾生发中心B细胞密度时，将鼠脾病理切片置高倍显微镜(×400)下找到脾小结，将测微尺方格对准生发中心，计算方格中细胞数，每方格面积为
作者简介：蔡少华，男，36岁，硕士，副主任医师，主要研究老年呼吸疾病
26 μm×26 μm。
1.5 测定中性粒细胞化学发光(PMN-CL)。
1.6 巨噬细胞(Mφ)功能的测定中吞噬功能和ADCC活性用孔雀绿比色法［3，4］，酸性磷酸酶(ACP)采用4-氨基比林法测定。
1.7 T淋巴细胞亚群的测定采用军事医学科学院药盒及系列McAbs。
1.8 采用Dunnett t检验进行统计学处理，P＜0.05为差异显著，P＜0.01为差异极显著。
2 结果
2.1 CAZ对脾生发中心B细胞密度的影响 CAZ组单位面积细胞密度(44.31±2.46)与正常组(41.66±2.26)及肺炎组(43.44±2.32)比较均无显著差异。
2.2 CAZ对PMN-CL的影响 除肺炎组峰值(50.83±4.26)显著低于正常组(64.71±3.42)外，其余各组间本底、峰值、峰时均无显著差异。
2.3 CAZ对巨噬细胞功能的影响 CAZ组吞噬功能(0.682 2±0.037 2)及细胞毒指数(14.29±0.87)均显著高于正常组(0.531 8±0.037 0，10.24±0.77)和肺炎组(0.357 1±0.039 6，9.47±0.78)，P＜0.01。肺炎组吞噬功能显著低于正常组，3组间ACP活性无显著差异，P＞0.05。
2.4 CAZ对T淋巴细胞亚群的影响 肺炎组CD4+(35.60±2.31)低于正常组(43.40±2.04)，P＜0.05。CAZ组CD4+(32.30±1.96)显著低于正常组，P＜0.01，而CD8+(17.35±1.53)均低于正常组(23.00±1.49)及肺炎组(23.85±1.76)，P均小于0.05，CD3+虽有降低但不显著，P＞0.05。
3 讨论
本研究发现，肺炎大鼠的PMN和Mφ功能均有明显的降低。治疗剂量的CAZ在体内对PMN-CL无明显影响，与Duncker的体外试验结果一致［5］，该文所测药物浓度为100 μg／ml。但CAZ可增强Mφ的吞噬功能，使肺炎大鼠降低的Mφ吞噬功能得以完全恢复，且明显超过正常大鼠，这将有利于感染病菌的清除。在本试验中，参与诱导的抗体条件一致，ADCC活性高低主要反映Mφ膜Fc受体的数量和活力，CAZ显著增强ADCC活性，提示可能通过影响Mφ膜Fc受体而起作用，这也可能是它促进Mφ吞噬功能的直接作用机制之一。
Olver曾报道CAZ对淋转呈现抑制作用［6］，本研究发现，CAZ使各亚群细胞均减少，尤其以CD4+减少更为显著，呈现出对T淋巴细胞的抑制作用，其具体作用机理尚不清楚，可能与CAZ抑制淋巴细胞DNA合成有关［7］，而其降解产物的抑制作用可能占主导作用［8］。
综上所述，CAZ对肺炎大鼠的免疫应答有不同程度和不同侧面的影响，呈现出对巨噬细胞功能的促进作用及对T淋巴细胞功能的可能抑制作用。这些结果在临床治疗中的意义及作用机制还有待进一步探讨。
4 参考文献
[1] Van VIem B,Vanholder R, De Paepe P et al. Immunondulating effects of antibiotics: literature review. Infection, 1996;24:275
[2] 蔡少华，姚汉德，杨剑军.头孢噻甲羧肟治疗老年肺炎的药代动力学及支气管渗透性.中华医院感染学杂志，1995；5(2)：68
[3] 田恩江，潘菊芬，邢冬红.孔雀绿比色法测定巨噬细胞吞噬功能的研究.中国免疫学杂志，1989；5(1)：49
[4] 王秋玲，郑武飞.对小鼠腹腔Mφ昼夜ADCC活性的测定.中国实验临床免疫学杂志，1991；3(1)：11
[5] Duncker D, Ullmann U.Influence of various antimicrobial agents on the chemiluminescence of phagocytosing human granulocytes. Chemotherapy, 1986;32:18
[6] Olver S D, Price P, Karthigasu K T. Potentiation of murine cytomegalovirus pneumonitis by antibiotics in clinical use. J Antimicrob Chemother, 1991;27:81
[7] Gnarpe H, Belsheim J, Biomqvist C et al. The in-vitro influence of ceftazidime on host defence mechanisms. J Antimicrob Chemother, 1984;13:369
[8] Huegin A W, Cerny A, Zinkernagel R M et al. Suppressive effects of B-lactam-antibiotics on in-vitro generation of cytotoxic T cells. Int J Immunopharmac, 1986;8(7):723
〔收稿1997-09-15 二次修回1998-09-04〕