点击显示 收起
【摘要】 目的 探讨肺大细胞癌临床特点和病理分型。方法 对1978～1997年手术切除的54例肺大细胞癌的病理资料与临床资料进行了分析。结果 54例大细胞癌中有透明细胞癌6例，巨细胞癌1例。男女之比为5∶1（45/9），男性明显多于女性；肺大细胞癌占肺癌切除病例的1.28%；平均存活时间为23个月，P53蛋白过度表达，阳性率为65%(13/20)，介于鳞癌、腺癌与小细胞癌之间，增殖细胞核抗原(PCNA)免疫组化染色阳性率为100%（20/20）。结论 肺大细胞癌作为一种病理类型，已不利于临床的诊断及治疗，建议将肺大细胞癌分成鳞分化型、腺分化型、神经内分泌型、未分化型。
Analysis of the clinical characteristics and the pathology of large cell lung cancer L Fudong，ZHANG Haiqing，YAN Hong. Dept. of Pathology, Thoracic Tumor & Tuberculosis Hospital of Beijing, Beijing 101149
【Abstract】 Objective To study the clinical characteristics and the pathology of large cell lung cancer (LCLC).Methods Comparing the microscopic and immunohistochemical findings with clinical data by analyzing 54 cases of surgically treated LCLC from 1978 to 1997.Results There were 6 cases of clear cell carcinoma and one case of giant cell carcinoma in 54 cases. Male∶female was 5∶1(45/9). LCLC accounted for 1.28% of all surgically treated lung cancers. The average survival time was 23 months. The positive rate of P53 protein expression was 65%(13/20). The positive rate of PCNA staining was 100%(20/20).Conclusions LCLC may be divided into squamous type, adenomatous type, neuroendocrine type and undifferentiated type.
【Key words】 Lung neoplasm Carcinoma, large cell Diagnosis Prognosis Pathology
肺大细胞癌(large cell lung cancer，LCLC)发生率虽然不高，但却是肺癌中的一个重要组织类型，无论是病理或临床等方面都有其特征。它是一种未分化癌，细胞又较大，故又称大细胞未分化癌；多为周围型，手术切除率较高，治疗效果及预后具有不确定性，但与亚型有一定关系。因为诊断时受主观因素的影响较大，而且与未分化或低分化鳞癌和腺癌难于区分，所以LCLC的分型及组织发生一直存在争议。我院1978～1997年经手术切除肺癌患者共4 686例，其中经手术病理证实且资料完整的大细胞癌有54例，现结合其临床和病理进行分析讨论。
材料与方法
回顾性分析了54例手术切除的LCLC患者，重新阅读病理切片并确定诊断。对其中透明细胞癌的病例进行了有关泌尿系统的检查，除外了转移癌的可能性。54例中男45例，女9例。年龄44～72岁，平均57岁。病变部位：右上叶18例，右中叶4例，右下叶8例；左上叶16例，左下叶8例。肿瘤直径1.5～13cm。TNM分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分别为24、9和21例。淋巴结发生转移者26例，N1、N2、N3分别为16、7和3例。
标本经10%(ml/ml)甲醛固定，石蜡包埋切片，作苏木精-伊红染色、过碘酸雪夫染色，部分作了澳辛蓝、网织纤维、Masson三色等特殊染色。另外，20例作了P53蛋白、增殖细胞核抗原（PCNA）免疫组化（SP法）染色。抗P53蛋白的单克隆抗体DO-1和PCNA 的单克隆抗体PC-10工作浓度均为1∶100。阴性对照用正常小鼠血清替代一抗作为替代对照。阳性对照用公司随赠的阳性对照片。P53染色阳性细胞核内有棕黄色颗粒，阴性细胞核为蓝色，胞浆不着色。高倍镜下连续计数1 000个细胞并计算阳性核百分比，用-、+、++、+++表示，阳性细胞＞60%为+++，30%～60%为++，1%～29%为+，未见阳性为-。PCNA 染色结果及判断标准与P53相同。
结果
我院20年间手术切除肺癌4 686例，诊断明确且资料完整的手术切除LCLC54例，加上诊断明确但资料不完整的6例，发生率为1.28%，男性明显多于女性（5∶1）。发生于肺上叶最多，32例，占57%；以周围型多见，占83%，中心型仅占17%；淋巴结发生转移者26例，占48%。其中有透明细胞癌6例，巨细胞癌1例。有完整随访资料的病例20例，平均生存时间为23个月，5年生存率为4%。抑癌基因P53蛋白染色13例阳性，阳性率为65%（13/20）。PCNA免疫组化染色阳性率为100%（20/20），且均为中、强度阳性，在一些分裂中的细胞如增生的淋巴细胞可有细胞浆弱阳性表达，但在正常组织中未见阳性染色。
讨论
一、发生率
LCLC的发生率相对较低，不同报道差别较大。如Hammar［1］统计了10年间589例的肺癌中，LCLC占25例(4％) ；然而Delmonte等［2］报告，LCLC占肺癌的11％～20％。本组材料表明，LCLC仅占1.28%，所占比例较低，与Delmonte等的结果差别较大，可能与对LCLC的诊断标准的把握不一致有关。我们在诊断时掌握的标准极其严格，最大程度上排除了鳞癌及腺癌，但是也有可能将一部分LCLC划进了鳞癌或腺癌。相反，诊断标准掌握得较松，LCLC中就会掺进较多的鳞癌或腺癌。
二、性别与年龄
本组材料显示，男女之比为5∶1，男性明显多于女性。年龄均在40岁以上，平均58岁，表明LCLC患者发病年龄在所有肺癌中偏高。这与文献报道是一致的。
三、临床特点
1.临床表现：患者主诉多为发热、咳嗽、胸痛、咳血等，与其它类型的肺癌相同，无特异性症状及体征，但其中1例巨细胞型肺癌临床上表现为发热、肝肿大、溶血性贫血等特殊征象，病变进展迅速，从发病到死亡仅4个月。透明细胞型肺癌容易误诊为泌尿生殖系统透明细胞癌，所以应进行必要的泌尿生殖系检查，供病理诊断时参考。X线表现，LCLC多为周围型，肿物直径多大于3 cm，一般表现为肿块状阴影，边缘较光滑，轮廓不整，周围可见压迫征像，大多有切迹，肿块密度均匀。以肺上叶最多见，本组54例中上叶占34例（57%）。
2.肿瘤标记测定：据池田等对各型肺癌患者血清中主要肿瘤标记的测定，LCLC的癌胚抗原(CEA)阳性率为52％［而腺癌为68％，鳞癌为55％，小细胞肺癌(SCLC)为57%］， 鳞癌抗原(SCA)为14％(而鳞癌为49％，腺癌16.6％，SCLC为0)。
P53蛋白检测可作为判断肺癌患者预后的一个重要参考指标。目前常用的免疫组化方法检测到的P53蛋白多为突变型，本组用的抗P53蛋白单克隆抗体DO-1，能识别存在于所有 P53蛋白的近氨基端位点，即能检测出所有类型的过度表达的P53蛋白。国外文献报道，阳性率为88%（腺癌为59%，鳞癌为69%）［3］，与我们的结果基本一致。其中腺癌和鳞癌的阳性率最低，小细胞癌阳性率最高，LCLC的表达恰介于二者之间，这与大细胞癌并不是一个单纯的肺癌类型的观点是一致的。LCLC应该包括鳞癌、腺癌、鳞腺癌、神经内分泌癌（与小细胞癌相似）和未分化癌［4］。
3.预后情况：LCLC预后很差, 据报道5年生存率很低，Ⅰ期为28%，Ⅱ期仅为2%。过去认为LCLC之生物学特征和预后均介于鳞癌和腺癌之间，是不确切的。近几年报告的资料表明，在整个非小细胞肺癌（NSCLC）中，LCLC的预后最差，如一般报告LCLC术后的5年生存率为26.7％～30％(而腺癌为34.1％～36.3％，鳞癌为42.5％～46.8％)，特别是Ⅲ期患者几乎为零。本组材料表明LCLC患者平均存活时间为23个月，5年存活率为4%，其中1例肺巨细胞癌仅生存4个月。
四、病理分型
虽然LCLC在肺癌组织学分类中一直属于独立的一个类型，世界卫生组织（WHO）将巨细胞癌和透明细胞癌作为其两个亚型［5］，但因其病理形态、分型及组织发生都较为复杂，所以对这种分类并未达成共识。(1)在实际工作中，病理工作者常常把大细胞癌作为一个“废纸篓”，将难以诊断为鳞癌、腺癌或腺鳞癌的那一部分放到LCLC这一类型中，在诊断过程中，由于受经验和水平不同的影响，以及光镜观察的局限，会不同程度将一些分化差的鳞癌、腺癌或腺鳞癌诊断为LCLC。(2)从细胞分化的角度看，肿瘤是由于肿瘤细胞的生长和分化失去控制的结果，有时出现双向或多向分化的现象，这在肺肿瘤中更为普遍。(3)在临床治疗上存在分歧。传统上把LCLC当作腺癌来治疗，但疗效及预后有较大差别。肺鳞癌、腺癌和小细胞癌的治疗方法及效果不同，预后也不一样，一般认为鳞癌的预后比腺癌、混合型癌及小细胞癌为好。所以有必要重新审视LCLC及其病理亚型。
近来，电镜及免疫组化技术的发展为研究和理解LCLC的多种表型提供了强有力的工具。光镜诊断为LCLC，在电镜下则可见到鳞状细胞和（或）腺细胞或神经内分泌颗粒、未分化等形态特征；免疫组化检测其细胞角化蛋白(cytokeratin, CK)、CEA及烯醇化酶(enolase) 出现了不同的阳性表达。表明LCLC不是单一的组织类型，而是含有多种成分的混合型癌。
根据电镜、免疫组化结果及临床特点，我们建议将LCLC作如下分类：(1)鳞分化型；(2)腺分化型；（3)神经内分泌型；(4)未分化型。将具有腺鳞分化特点的归入腺分化型。从临床角度看，把未分化型作为LCLC，而其它三型则分别归到鳞癌、腺癌和小细胞癌中更有利于临床制定治疗方案，判断疗效。
所以，在光镜下诊断LCLC要严格掌握诊断标准。首先，不要把一些未分化或低分化腺癌和鳞癌，甚至混有少量大细胞成分的小细胞癌划到LCLC中。另外，凡是诊断为LCLC的患者，若条件允许，应尽可能作电镜和有关免疫组化的检查以确定其类型，为临床制定合理、有效的治疗方案提供依据。
参考文献
1 Hammar SP. The role of electron microscopy and immunoperoxidase methods in the diagnosis and study of lung neoplasia. Chest, 1986, 89 Suppl 4:315s-319s.
2 Delmonte VC，Alberti O，Saldiva PHN. Large cell carcinoma of the lung: Ultrastructural and immunohistochemical features. Chest, 1986, 90: 524-527.
3 Lee JS, Yoo A, Kalapurakal SK, et al. Expression of p53 oncoprotein in non-small-cell lung cancer: a favorable prognostic factor. J Clin Oncology, 1995 13:1893-1903.
4 Salvatierra A, Baamonde C, Liamas JM, et al. Extrothoracic staging of bronchogenic carcinoma. Chest, 1990, 97: 1052-1058.
5 World Health Organization. The World Health Organization typing of lung tumours second edition. Am J Clin Pathol, 1982, 77:123-127.